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格拉瑞韦

格拉瑞韦

格拉瑞韦

常用名:格拉瑞韦

CAS号:1350514-68-9

英文名:MK-5172

中文别名:格佐普韦

格拉瑞韦名称

中文名:格拉瑞韦
英文名:Grazoprevir
中文别名:格佐普韦
英文别名:更多

格拉瑞韦生物活性

描述:Grazoprevir(MK-5172)是选择性的丙型肝炎病毒NS3/4a蛋白酶抑制剂,作用于gt1b,gt1a,gt2a,gt2b和gt3a的Ki分别为0.01nM,0.01nM,0.08nM,0.15nM和0.90nM。
相关类别:信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>HCV蛋白酶信号通路>>抗感染>>HCV研究领域>>感染
靶点:

Ki:0.01±<0.01nM(gt1b),0.01±0.01nM(gt1a),0.08±0.02nM(gt2a),0.15±0.06nM(gt2b),0.90±0.2nM(gt3a)[1]

体外研究:在生物化学分析中,Grazoprevir(MK-5172)对一组主要基因型和具有常见抗性突变的变体有效,Ki为0.01±<0.01nM(gt1b),0.01±0.01nM(gt1a),0.08±0.02nM(gt2a),0.15±0.06nM(gt2b),0.90±0.2nM(gt3a),0.07±0.01nM(gt1bR155K),0.14±0.03nM(gt1bD168V),0.30±0.04nM(gt1bD168Y),5.3±0.9nM(gt1bA156T)分别为12±2nM(gt1bA156V)。在复制子测定中,Grazoprevir显示针对基因型1a,1b和2a的亚纳摩尔至低纳摩尔EC50,对于gt1bcon1,gt1a和gt2a,EC50分别为0.5±0.1nM,2±1nM和2±1nM。Grazoprevir对一组HCV复制突变体NS5A(Y93H)(EC50=0.7±0.3nM),NS5B核苷(S282T)(EC50=0.3±0.1nM)和NS5B(C316Y)(EC50=0.4±0.2)有效[1]。Grazoprevir(MK-5172)保持对gt3a酶以及广泛的突变酶组的优异效力,在复制子系统中具有优异的效力[gt1bIC50(50%NHS)=7.4nM;gtaaIC50(40%NHS)=7nM],显示出优异的大鼠肝脏暴露[2]。
体内研究:Grazoprevir(MK-5172)在体内对慢性HCV感染的黑猩猩有效[1]。当给予狗时,Grazoprevir(MK-5172)显示静脉给药后5mL/min/kg的低清除率和3h的半衰期,并且在1mg/kg口服后具有良好的血浆暴露(AUC=0.4μMh)剂量。狗肝脏活检研究表明,1mg/kg口服剂量后Grazoprevir的肝脏浓度在24h时间点为1.4μM。与其在大鼠中的行为类似,Grazoprevir证明有效分配到肝脏组织中,并且相对于效力,在狗口服给药后24小时维持高肝脏浓度[2]。
动物实验:大鼠和狗[1]在大鼠和狗中进行研究。对于格拉霉素静脉内给予大鼠或狗的研究,将化合物配制在聚乙二醇200(PEG200)中,并以2mg/kg体重(大鼠)或0.5mg/kg(狗)的推注给药。对于口服研究,化合物的结晶钾盐以5mg/kg(大鼠)或1mg/kg(狗)的PEG400溶液给药。对于所有研究,在适当的时间将血液样品收集在含EDTA的管中,并通过离心分离血浆并储存在-70℃直至分析。Grazoprevir(MK-5172)水平的定量通过蛋白质沉淀后的高效液相色谱/质谱(LC/MS/MS)进行。在实验结束时从大鼠研究中获得肝样品。对于狗,在镇静后收集肝脏活组织检查样品(20μL)。将组织样品在四体积的去离子水中匀浆,并在蛋白质沉淀后通过LC/MS/MS测定药物浓度。
参考文献:

[1].SummaV,etal.MK-5172,aselectiveinhibitorofhepatitisCvirusNS3/4aproteasewithbroadactivityacrossgenotypesandresistantvariants.AntimicrobAgentsChemother.2012Aug;56(8):4161-7.

[2].HarperS,etal.DiscoveryofMK-5172,aMacrocyclicHepatitisCVirusNS3/4aProteaseInhibitor.ACSMedChemLett.2012Mar2;3(4):332-6.

格拉瑞韦物理化学性质

密度:1.4±0.1g/cm3
分子式:C38H50N6O9S
分子量:766.903
精确质量:766.335999
PSA:203.60000
LogP:3.93
外观性状:粉末
折射率:1.633
储存条件:-20℃

格拉瑞韦合成线路

MK-5172中间体

1206524-84-6

~%

格拉瑞韦

1350514-68-9

:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

甲基(2S,4R)-4-((3…

1361028-94-5

~%

格拉瑞韦

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:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

(33R,35S,91R,92…

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格拉瑞韦

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:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐

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格拉瑞韦

1350514-68-9

:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐

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格拉瑞韦

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:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

2,3-二羟基-6-甲氧基喹喔啉

31910-18-6

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格拉瑞韦

1350514-68-9

:文献:Harper,Steven;McCauley,JohnA.;Rudd,MichaelT.;Ferrara,Marco;DiFilippo,Marcello;Crescenzi,Benedetta;Koch,Uwe;Petrocchi,Alessia;Holloway,M.Katharine;Butcher,JohnW.;Romano,JosephJ.;Bush,KimberlyJ.;Gilbert,KevinF.;McIntyre,CharlesJ.;Nguyen,KevinT.;Nizi,Emanuela;Carroll,StevenS.;Ludmerer,StevenW.;Burlein,Christine;Dimuzio,JillianM.;Graham,DonaldJ.;McHale,CarolynM.;Stahlhut,MarkW.;Olsen,DavidB.;Monteagudo,Edith;Cianetti,Simona;Giuliano,Claudio;Pucci,Vincenzo;Trainor,Nicole;Fandozzi,ChristineM.;Rowley,Michael;Coleman,PaulJ.;Vacca,JosephP.;Summa,Vincenzo;Liverton,NigelJ.ACSMedicinalChemistryLetters,2012,vol.3,#4p.332-336

格拉瑞韦英文别名

:(1R,18R,20R,24S,27S)-N-{(1R,2S)-1-[(Cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-vinylcyclopropyl}-7-methoxy-24-(2-methyl-2-propanyl)-22,25-dioxo-2,21-dioxa-4,11,23,26-tetraazapentacyclo[24.2.1.0.0.0]nonacosa-3,5,7,9,11-pentaene-27-carboxamide
:UNII-8YE81R1X1J
:8H-7,10-Methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide,N-[(1R,2S)-1-[[(cyclopropylsulfonyl)amino]carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-5-(1,1-dimethylethyl)-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-14-methoxy-3,6-dioxo-,(1aR,5S,8S,10R,22aR)-
:(1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-tert-butyl-N-((1R,2S)-1-{[(cyclopropylsulfonyl)amino]carbonyl}-2-vinylcyclopropyl)-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide
:MK-5172
:CS-1374
:grazoprevir
:MK5172

格拉瑞韦重点介绍

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免疫系统疾病引起的疾病分为两大类:免疫缺陷和自身免疫。 免疫疗法也经常用于免疫抑制(例如HIV患者)和患有其他免疫缺陷或自身免疫疾病的人。

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格拉瑞韋

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

  • 硝化反应技术:
    1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
    2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
    3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
    5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。
  • 氢化反应技术:
    1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
    2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
    3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。
  • 超低温反应技术:
    1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
    2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
    4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。

研发&生产

中间体合成实验室:

中间体合成实验室

工艺放大实验室:

工艺放大实验室

分析实验室:

分析实验室

合作项目

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