LCL161

LCL161名称

中文名：LCL161
英文名：N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-{(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl]-N2-methylalaninamide
英文别名：更多

LCL161生物活性

描述：LCL161是IAP的抑制剂,抑制HEK293细胞中XIAP和MDA-MB-231细胞中cIAP1的IC50分别为35和0.4nM。
相关类别：信号通路>>细胞凋亡>>IAP研究领域>>癌症
靶点：

IC50:35nM(XIAP,inHEK293cell),0.40nM(cIAP1,inMDA-MB-231)[1]

体外研究：LCL161以剂量依赖性方式显示Hep3B(IC50=10.23μM)和PLC5(IC50=19.19μM)细胞中的抗增殖作用并显着降低细胞活力。LCL161以剂量依赖性方式在两种敏感细胞系中显着诱导凋亡。从非常低的浓度开始,LCL161显着下调cIAP1的表达。低浓度的LCL161在浓度为0.5nM时开始抑制cIAP1[2]。LCL161是一种小分子口服IAP拮抗剂,用于与细胞毒性剂联合使用。在体外研究了LCL161对CYP3A4/5(CYP3A)活性的影响。人肝微粒体的结果表明LCL161以浓度和时间依赖性方式抑制CYP3A(KI为0.797μM,Kinact为0.0803min-1)。LCL161在报告基因测定中激活人PXR并在人肝细胞中诱导CYP3A4mRNA高达~5倍[3]。
体内研究：携带肿瘤的小鼠用载体或LCL161po以50mg/kg/天的剂量,或SC-2001po以10mg/kg/天的剂量,每周5天,或组合持续治疗,持续时间为50mg/kg/天。研究。通过与SC2001和LCL161共同处理显着抑制肿瘤生长,并且在研究结束时,共处理组中的肿瘤大小仅为对照组的三分之一[2]。LCL161是一流的口服Smac模拟物,显示在小鼠异种移植模型中诱导cIAP1的降解和胱天蛋白酶3的裂解[4]。
激酶实验：使用探针反应，咪达唑仑-1′-羟基化和睾酮6β-羟基化来评估CYP3A活性。对于可逆抑制，孵育（37°C，10分钟）由（最终浓度）组成：磷酸钾缓冲液（100mM，pH7.4），β-NADPH（1mM），氯化镁（5mM），微粒体蛋白（0.025mg/mL），探针底物（1μM咪达唑仑或25μM睾酮），LCL161（0,0.5,1,5,10,25,50或100μM）和有机溶剂（0.2％乙腈用于咪达唑仑，0.2％甲醇用于睾酮）。预孵育3分钟后，通过加入β-NADPH引发反应，并通过加入乙腈（两个体积）终止反应。先前显示反应与时间和蛋白质浓度呈线性关系（结果未显示），咪达唑仑和睾酮转换分别为8.7±1.3％（n=3）和2.6±0.20％。如下所述通过LC-MS/MS测定1′-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮的形成[3]。
细胞实验：将细胞（3×104活细胞/孔）铺板于96孔透明底白板中，并将板在37℃（5％CO2/95％空气）下在潮湿的培养箱中温育~24小时。然后用各种浓度（0.5,1,2.5,5,10,25或50μM）的LCL161，阳性对照，利福平（RIF）或媒介物对照（0.1％DMSO）处理细胞（6个重复孔）。Puracyp剂量培养基中24小时的最终浓度。孵育期后，用PBS洗涤细胞，裂解并根据供应商的说明添加荧光素酶底物。将每个孔的等分试样转移到黑色96孔板的相同孔中。用TopCountNXT微孔板闪烁和发光计数器测量每个孔的发光。通过使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞的ATP含量，在与PXR-报道基因测定板相同处理的单独平板中测量细胞活力。所有治疗的细胞活力>80％[3]。
动物实验：小鼠[2]使用雄性NCr无胸腺裸鼠（5-7周龄）。每只小鼠在背侧皮下接种1×106Huh-7细胞，悬浮于0.1mL含有50％基质胶的无血清培养基中。当肿瘤达到200-300mm3时，小鼠每天一次接受LCL161（50mg/kg）或SC-2001（10mg/kg）po，或LCL161和SC-2001的组合。控制接收车辆。使用卡尺每周测量肿瘤，并使用以下标准公式计算它们的体积：宽度2×长度×0.52。LCL161是一流的口服Smac模拟物，显示在小鼠异种移植模型中诱导cIAP1的降解和胱天蛋白酶3的切割。大鼠[4]LCL161口服给药，每周一次，每次21天，起始剂量为10mg（使用10％大鼠引起严重毒性的剂量的十分之一计算并转换为人等效剂量）。在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植模型中，每周一次和每日两次LCL161给药同样有效。每周一次耐受性更好，体重减轻。
参考文献：

[1].MariaAhn,etal.Potent,DualcIAP1/XIAPAntagonistsInduceApoptosisinaMelanomaStemCellPopulation

[2].ChenKF,etal.InhibitionofBcl-2improveseffectofLCL161,aSMACmimetic,inhepatocellularcarcinomacells.BiochemPharmacol.2012Aug1;84(3):268-77.

[3].DhuriaS,etal.Time-dependentinhibitionandinductionofhumancytochromeP4503A4/5byanoralIAPantagonist,LCL161,invitroandinvivoinhealthysubjects.JClinPharmacol.2013Jun;53(6):642-53.

[4].InfanteJR,etal.PhaseIdose-escalationstudyofLCL161,anoralinhibitorofapoptosisproteinsinhibitor,inpatientswithadvancedsolidtumors.JClinOncol.2014Oct1;32(28):3103-10.

LCL161物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：713.7±60.0°Cat760mmHg
分子式：C26H33FN4O3S
分子量：500.629
闪点：385.4±32.9°C
精确质量：500.225739
PSA：123.13000
LogP：3.78
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.577
储存条件：室温，干燥，密封

LCL161安全信息

危害码(欧洲)：Xi
危险品运输编码：3077

LCL161英文别名

：N1-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N1-(5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-8-yl)-butane-1,4-diamine
：N-[(1S)-1-Cyclohexyl-2-{(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-2-oxoethyl]-N-methylalaninamide
：N'-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(S)-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-8-yl-butane-1,4-diamine
：(S)-N1-((1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-N1-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)butane-1,4-diamine
：AMD070
：(S)-N'-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)butane-1,4-diamine
：Propanamide,N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-,(2S)-
：(S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoyl)-thiazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-2-methylamino-propionamide
：(S)-(N'-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl))-1,4-butanediamine
：(S)-N'-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-8-yl)-butane-1,4-diamine
：LCL-161
：LCL161

LCL161重点介绍

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