Tazemetostat (EPZ-6438)

Tazemetostat(EPZ-6438)名称

中文名：他泽司他
英文名：N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide
英文别名：更多

Tazemetostat(EPZ-6438)生物活性

描述：Tazemetostat(EPZ-6438)是一种有效,选择性,口服的EZH2抑制剂,Ki和IC50分别为2.5和11nM。
相关类别：信号通路>>表观遗传学>>表观遗传读者域信号通路>>表观遗传学>>组蛋白甲基转移酶研究领域>>癌症
靶点：

Ki:2.5nM(EZH2)[1]

体外研究：Tazemetostat(EPZ-6438)以与底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争的方式抑制EZH2。Tazemetostat抑制EZH1,EZH2(在肽测定中),EZH2(在核小体测定中),IC50分别为392nM,11nM和16nM。与其他14种测试的HMT相比,Tazemetostat的选择性相对于EZH1为35倍,选择性>4,500倍[1]。
体内研究：Tazemetostat(EPZ-6438,125mg/kg)在给药期间诱导肿瘤停滞,并且与给药期后的载体相比产生显着的肿瘤生长延迟。在第21天给药前5分钟或给药后3小时测量Tazemetostat血浆水平显示全身暴露的明显剂量依赖性增加[1]。通过ELISA测量,在给予Tazemetostat(EPZ-6438,口服给药,100,300或1,000mg/kg)的大鼠的PBMC和骨髓中观察到剂量依赖性靶抑制[2]。
细胞实验：293T（CRL-11268），RD（CRL-136），SJCRH30（CRL-2061），A204（HTB-82），G401（CRL-1441），G402（CRL-1440），KYM-1（JCRB0627），293T使用RD，SJCRH30，A204，G401和G402细胞。在第0天，细胞未经处理，经DMSO处理，或者以10μM开始用Tazemetostat处理，并以三倍或四倍稀释度降低。使用CellTiterGlo在第0天，第4天和第7天读取平板，在第4天补充化合物/培养基。在第7天，将六孔板用胰蛋白酶消化，离心并重新悬浮在新鲜培养基中用于计数。VI-细胞。将来自每种处理的细胞以96孔板中的原始密度重复一式三份。使细胞粘附于平板过夜，并在第0天处理细胞。在第7,11和14天，使用CellTiterGlo读取平板，在第11天补充化合物/培养基。一式三份的平均值为用于绘制时间过程中的增殖，并计算IC50值。对于细胞周期和细胞凋亡，将G401和RD细胞以每板1×106个细胞的密度一式两份接种在15-cm培养皿中。将细胞与Tazemetostat以1μM一起孵育，总共25mL，历时14天，细胞在第4,7和11天分裂回原始接种密度。细胞周期分析和TUNEL测定使用番石榴流式细胞仪[1]。
动物实验：携带scG401异种移植物的小鼠[1]SCID小鼠在右侧腹侧用G401肿瘤细胞（每只小鼠5×106个细胞）皮下接种于0.2-mL基础培养基和基质胶的混合物中用于肿瘤发展。对于肿瘤功效研究，肿瘤大小达到157mm3时开始治疗（每组n=16只小鼠）。Tazemetostat（125mg/kg，250mg/kg和500mg/kg）或媒介物（0.5％NaCMC加0.1％吐温80水溶液）以10μL/g的剂量体积口服BID21或28d。在第一周期间每天测量动物体重，然后在研究的剩余部分每周测量两次。使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤大小两次，并且体积以立方毫米表示。大鼠[2]雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（8周龄）用Tazemetostat（100,300或1,000mg/kg）或载体口服治疗28天，每天一次。在第22天，来自最高剂量组的雌性接受另一剂量，随后在最后一次给药后约29小时在第23天安乐死。在第28天最后一次给药后约29小时，在第29天对所有其他动物实施安乐死。在安乐死时，收集全血量，分离外周血单核细胞（PBMC），并将细胞沉淀冷冻并储存在-80℃。°C分析前。将2mm厚的皮肤切片在福尔马林中固定24小时并转移至70％乙醇中。固定的组织是石蜡包埋的。从股骨，胫骨和髋骨收集骨髓样品，冷冻并在分析前储存在-80℃。
参考文献：

[1].KnutsonSK,etal.DurabletumorregressioningeneticallyalteredmalignantrhabdoidtumorsbyinhibitionofmethyltransferaseEZH2.ProcNatlAcadSciUSA.2013May7;110(19):7922-7.

[2].KnutsonSK,etal.SelectiveinhibitionofEZH2byEPZ-6438leadstopotentantitumoractivityinEZH2-mutantnon-Hodgkinlymphoma.MolCancerTher.2014Apr;13(4):842-54.

[3].MajumderS,etal.ShiftsinpodocytehistoneH3K27me3regulatemouseandhumanglomerulardisease.JClinInvest.2018Jan2;128(1):483-499.

Tazemetostat(EPZ-6438)物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：750.8±60.0°Cat760mmHg
分子式：C34H44N4O4
分子量：572.738
闪点：407.9±32.9°C
精确质量：572.336243
PSA：90.65000
LogP：0.98
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.5mmHgat25°C
折射率：1.589
储存条件：-20℃

Tazemetostat(EPZ-6438)英文别名

：E7438
：N-[(4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-3-biphenylcarboxamide
：Tazemetostat
：N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-4-methyl-4'-(morpholinomethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide
：UNII-Q40W93WPE1
：[1,1'-Biphenyl]-3-carboxamide,N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-
：S7128,E7438
：EPZ6438
：EPZ-6438
：N-[(1,2-Dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-4-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

Tazemetostat(EPZ-6438)

Tazemetostat (EPZ-6438)