雷特格韦

雷特格韦名称

中文名：雷特格韦
英文名：Erismodegib
中文别名：REL-N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
英文别名：更多

雷特格韦生物活性

描述：Erismodegib(LDE225)是有效,选择性的Smo拮抗剂,抑制鼠和人Smo的IC50分别为1.3nM和2.5nM。
相关类别：信号通路>>干细胞及Wnt通路>>SMO研究领域>>癌症
靶点：

IC50:1.3nM(mSmo),2.5nM(hSmo)[1]

体外研究：Erismodegib(NVP-LDE225)对主要人类CYP450药物代谢酶的IC50值大于10μM[1]。Erismodegib(LDE225),一种小分子,临床研究SMO抑制剂,单独使用并与尼罗替尼联合使用,抑制CD34+慢性期(CP)-慢性粒细胞白血病(CML)细胞中的Hh通路,减少数量和自我更新能力CML白血病干细胞(LSC)。Erismodegib以类似于环巴胺的方式与SMO直接相互作用,以减少下游Hh信号传导靶标的表达。将原代CD34+CP-CML细胞在无血清培养基(SFM)±Erismodegib中培养6,24和72小时(h)。在72小时,虽然生物样品之间存在差异,但在暴露于Erismodegib后,GLI1显着下调(10nM;分别为0.78倍和100nM;分别为0.73倍(p<0.01)[2]。
体内研究：Erismodegib(NVP-LDE225)是弱碱,测得的pKa为4.2,并且表现出相对差的水溶性。在皮下Ptch+/-p53-/-成神经管细胞瘤同种异体移植小鼠模型中,Erismodegib在口服给予二磷酸盐盐悬浮液10天后显示出剂量相关的抗肿瘤活性。在5mg/kg/天qd的剂量下,Erismodegib显着抑制肿瘤生长,对应于33％的T/C值(与载体对照相比p<0.05)。当以10和20mg/kg/天qd给药时,Erismodegib分别提供51％和83％的消退[1]。将来自一组处理小鼠的骨髓细胞和脾细胞移植到次级受体小鼠中。与Erismodegib或单独的Nilotinib相比,用Erismodegib+Nilotinib处理的小鼠移植骨髓(BM)或脾细胞导致白细胞计数(WCC)减少并减少继发受者的白血病发展[2]。
细胞实验：将CD34+CP-CML细胞单独接种于SFM±Erismodegib±Nilotinib中，并在评估前培养24-72小时。使用BrDU掺入的比色评估测量增殖。使用膜联蛋白V-FITC和7-氨基-放线菌素D（7-AAD，Via-Probe溶液）通过流式细胞术评估活细胞与早期和晚期细胞凋亡的比例。使用Ki67（FITC）表达和7-AAD掺入评估细胞周期状态[2]。
动物实验：小鼠[2]转基因EGFP+/SCLtTA/TRE-BCR-ABL小鼠模型用于研究Erismodegib治疗对体内CMLLSC的影响。将FVB/N背景中的Scl-tTa-BCR-ABL小鼠与表达转基因GFP的小鼠杂交。诱导后4周获得骨髓细胞，通过流式细胞术选择GFP+细胞，并通过尾静脉注射（106细胞/小鼠）移植到野生型FVB/N受体小鼠中，以900cGy照射，产生大量小鼠。具有相似的白血病发病时间。移植后4周获得的血液样品证实受体小鼠中的嗜中性白细胞增多。用尼罗替尼（每天通过管饲法施用50mg/kg），Erismodegib（每天通过管饲法施用80mg/kg），Erismodegib+尼罗替尼或单独的载体（对照）处理小鼠。处理3周后，对动物实施安乐死，获得股骨和胫骨，脾细胞和血液的骨髓含量。通过流式细胞术测量总白细胞计数（WCC），表达GFP的WCC，骨髓细胞和GFP+祖细胞和干细胞。在停止治疗后120天，在一小部分小鼠中评估存活率。汇集来自每个臂中的一组小鼠的脾和BM细胞，并将5×106个细胞/小鼠（8只小鼠/条件）移植到以900cGy照射的野生型FVB/N受体小鼠中。通过每4周抽取外周血（PB）来监测植入。通过流式细胞术分析PB中GFP+细胞的百分比。
参考文献：

[1].PanS,etal.DiscoveryofNVP-LDE225,aPotentandSelectiveSmoothenedAntagonist.ACSMedChemLett.2010Mar16;1(3):130-4.

[2].IrvineDA,etal.DeregulatedhedgehogpathwaysignalingisinhibitedbythesmoothenedantagonistLDE225(Sonidegib)inchronicphasechronicmyeloidleukaemia.SciRep.2016May9;6:25476.

雷特格韦物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：544.5±50.0°Cat760mmHg
分子式：C26H26F3N3O3
分子量：485.498
闪点：283.1±30.1°C
精确质量：485.192627
PSA：63.69000
LogP：5.43
蒸汽压：0.0±1.5mmHgat25°C
折射率：1.569
储存条件：-20°C

雷特格韦英文别名

：N-{6-[(2R,6S)-2,6-Dimethyl-4-morpholinyl]-3-pyridinyl}-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)-3-biphenylcarboxamide
：LDE225(NVP-LDE225,Erismodegib)
：[1,1'-Biphenyl]-3-carboxamide,N-[6-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-3-pyridinyl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)-
：Erismodegib
：Sonidegib
：LDE225
：UNII:0RLU3VTK5M
：LDE225(NVP-LDE225)Erismodegib
：LDE225
：NVP-LDE225

雷特格韦重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

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