MK-8617
MK-8617
常用名：MK-8617
CAS号：1187990-87-9
英文名：MK-8617
中文别名：N/A
MK-8617名称
中文名：MK-8617
英文名：N-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-pyridazin-3-ylpyrimidine-5-carboxamide
英文别名：更多
MK-8617生物活性
描述：MK-8617是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶1-3(HIFPHD1-3)的口服活性泛抑制剂,对于PHD2的IC50值为1nM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>HIF/HIF脯氨酰-羟化酶研究领域>>炎症/免疫
靶点：
IC50:1nM(PHD2)[1]
体外研究：MK-8617是缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶1-3(HIFPHD1-3)的口服活性泛抑制剂,PHD2的IC50为1nM。MK-8617不是体外细胞色素p450酶(IC50),CYP1A2,3A4,2B6,2C9,2C19或2D6,>60μM的重要抑制剂,并且是体外1.6μM的CYP2C8的中度可逆抑制剂。确定MK-8617的IC50是因为抑制HIF(FIH)的因子为18μM[1]。
体内研究：TritiatedMK-8617在大鼠,狗和猴的肝微粒体中显示最小的代谢转换率(<10％翻转),但在60分钟后(10μMMK-8617,1mg/mL)显着改变人肝微粒体(34％转换)微粒体蛋白质)。就其药代动力学特征而言,MK-8617在物种间显示出良好的口服生物利用度(36％至71％),具有低清除率和分布容量。在MK-8617处理48小时后,放射性后放射性恢复约26％胆汁,12％尿液和38％粪便,表明~38％的MK-8617被吸收并排出到胆汁和尿液中,这是与大鼠研究中观察到的口服生物利用度(~36％)一致。当静脉注射给药时,MK-8617也引起促红细胞生成素(EPO)水平的增加,小鼠MED为1.5mpk[1]。
激酶实验：HIF-PHD同种型的催化活性测定在亚氧基戊二酸的亚饱和水平下进行。向96孔板的每个孔中加入1μL在DMSO中的MK-8617和20μL含有0.15μg/mLFLAG标记的全长HIF-PHD同种型的测定缓冲液，其在杆状病毒感染的Sf9细胞中表达并纯化。在室温下预温育30分钟后，通过加入4μL底物引发酶促反应。在室温下2小时后，终止反应并通过添加25μL猝灭/检测混合物至终浓度为1mM邻菲啰啉，0.1mMEDTA，0.5nM抗-（His）6LANCE来产生信号。试剂，100nMAF647标记的链霉抗生物素蛋白和2μg/mL（His）6-VHL复合物。确定665和620nm的时间分辨荧光信号的比率，并且相对于平行运行的未抑制的对照样品计算抑制百分比[1]。
动物实验：雄性Sprague-Dawley大鼠（每只约300g，n=15/臂）每天一次，用载体（25：75v/vPEG200/水+1mol当量NaOH）或MK-8617（1.5或1.5）给药28天。载体中15mg/kg）。一组年龄匹配的未治疗对照（n=15）包括在实验中。在研究第3,14和28天，通过颈静脉穿刺和研究第36天通过心脏穿刺获得血液样品（~0.25mL）用于血液学和MK-8617水平分析[1]。
参考文献：
[1].DebenhamJS,etal.DiscoveryofN-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide(MK-8617),anOrallyActivePan-InhibitorofHypoxia-InducibleFactorProlylHydroxylase1-3(HIFPHD1-3)fortheTreatmentofAnemia.JMedChem.2016Dec22;59(24):11039-11049.
MK-8617物理化学性质
分子式：C24H21N5O4
分子量：443.45500
精确质量：443.15900
PSA：119.35000
LogP：3.56670
外观性状：粉末
储存条件：-20℃
MK-8617英文别名
：N-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]4-hydroxy-2-pyridazin-3-ylpyrimidine-5-carboxamide
：MK-8617
MK-8617重点介绍
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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。
MK-8617
MK-8617
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
