双马来酸盐阿法替尼

双马来酸盐阿法替尼名称

中文名：双马来酸盐阿法替尼
英文名：afatinibdimaleate
中文别名：阿法替尼二马来酸盐|顺丁烯二酸盐|马来酸阿法替尼|阿法替尼双马来酸盐
英文别名：更多

双马来酸盐阿法替尼生物活性

描述：Afatinibdimaleate是不可逆的EGFR家族抑制剂,抑制EGFRwt,EGFRL858R,EGFRL858R/T790M和HER2的IC50分别为0.5nM,0.4nM,10nM和14nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬研究领域>>癌症
靶点：

EGFR:0.5nM(IC50)

HER2:14nM(IC50)

EGFRL858R:0.4nM(IC50)

EGFRL858R/T790M:10nM(IC50)

体外研究：在无细胞体外激酶测定中,Afatinib(BIBW2992)dimaleate显示出对抗EGFR和HER2的野生型和突变形式的有效活性,类似于吉非替尼对L858REGFR的效力,但对抗吉非替尼抗性的活性约高100倍。L858R-T790MEGFR双突变体,IC50为10nM。此外,BIBW2992与拉帕替尼和卡那替尼相比具有抗HER2的体外效力,IC50为14nM。该评估中最敏感的激酶是lyn,IC50为736nM[1]。Afatinib是这些ErbB家族受体的不可逆抑制剂。食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞系对Afatinib敏感,IC50浓度在较低的微摩尔范围内(孵育48小时：HKESC-1=78nM,HKESC-2=115nM,KYSE510=3.182μM,SLMT-1=4.625μM,EC-1=1.489μM;孵育72小时：HKESC-1=2nM,HKESC-2=2nM,KYSE510=1.090μM,SLMT-1=1.161μM,EC-1=109nM)最大生长抑制超过95％。Afatinib可以剂量和时间依赖的方式强烈诱导HKESC-2和EC-1中的G0/G1细胞周期停滞[2]。
体内研究：一旦治疗开始,阿法替尼(15mg/kg)强烈抑制HKESC-2肿瘤的生长。车辆的平均肿瘤大小和终点处理分别为348±24mm3和108±36mm3,两者之间存在显着差异。显然,在Afatinib给药结束后,肿瘤大小不会在短时间内反弹。在整个治疗过程中体重没有快速变化表明Afatinib的毒性很小,这种药物耐受性良好[2]。
激酶实验：感染后72小时，用HEPEX（20mMHEPESpH7.4,100mMNaCl，10mMβ-甘油磷酸盐，10mM对硝基苯基磷酸盐，30mMNaF，从Sf9生物质中提取EGFR激酶结构域-GST融合蛋白，5mMEDTA，5％甘油，1％TritonX-100,1mMNa3VO4,0.1％SDS，0.5μg/mL胃蛋白酶抑制剂A，抑肽酶20KIU/mL，Leupeptin2μg/mL，苯甲脒1mM，2.5μg/mL3,4-二氯异香豆素，2.5μg/mL反式环氧琥珀酰基-L-亮氨酰-L-酰氨基丁烷和0.002％PMSF）并用于测定IC50值。每个100μL酶反应在50％Me2SO中含有10μLAfatinib（BIBW2992），20μL底物溶液（200mMHEPESpH7.4,50mMMg-acetate，2.5mg/mLpoly（EY），5μg/mLbio-pEY）和20μL酶制剂。通过加入50μL在10mMMgCl2中制备的100μMATP溶液开始酶促反应。测定在室温下进行30分钟，并通过加入50μL终止溶液（在20mMHEPESpH7.4中的250mMEDTA）终止。将100μL转移至链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板，在室温下孵育60分钟后，用200μL洗涤溶液（50mMTris，0.05％Tween20）洗涤板。向孔中加入100μL等份的HRPO标记的抗PY抗体（PY20HAnti-Ptyr：HRP，由TransductionLaboratories提供）250ng/mL。孵育60分钟后，将板用200μL洗涤溶液洗涤三次。然后用100μLTMB过氧化物酶溶液（A：B=1：1）显色样品。10分钟后停止反应。将板转移至ELISA读数器并在OD450nm下测量消光。所有数据点一式三份执行[1]。
细胞实验：将人ESCC细胞系EC-1，HKESC1和HKESC2，SLMT1和KYSE510在含有10％胎牛血清（FBS）的RPMI中培养。使用MTT通过比色测定评估细胞毒性。将肿瘤细胞在各孔培养基中的48孔板（每孔3000-8000个细胞）中培养。在细胞铺板后24小时加入完全培养基中的阿法替尼，并在37℃，5％CO2下培养48和72小时。细胞生长抑制表示为用酶标仪在570nm处测量的对照培养物的吸光度百分比，并且通过GraphPadPRISM计算50％的最大生长抑制（IC50）。在每个实验中，对于每种药物浓度（n=3）进行一式三份孔，并且在三个独立实验中重复测定[2]。
动物实验：小鼠[2]使用体重约16-20克的六周龄雌性无胸腺裸鼠（nu/nu）。通过将HKESC-2（重悬于50μLHBSS缓冲液中的6×104细胞）皮下接种到裸鼠的两侧，建立ESCC异种移植物。当肿瘤大小达到4-6mm直径时，它们在治疗（15mg/kg）或载体对照组中随机化。用于治疗的阿法替尼通过在给药前溶解在0.5％甲基纤维素中来制备。通过口服强饲法将药物或媒介物以5天的时间表给予小鼠，加上2天，连续两周。通过用卡尺监测肿瘤大小的变化来评估药物功效。用公式肿瘤体积=（宽度2×长度）/2计算肿瘤体积。
参考文献：

[1].LiD,etal.BIBW2992,anirreversibleEGFR/HER2inhibitorhighlyeffectiveinpreclinicallungcancermodels.Oncogene.2008Aug7;27(34):4702-11.

[2].WongCH,etal.Preclinicalevaluationofafatinib(BIBW2992)inesophagealsquamouscellcarcinoma(ESCC).AmJCancerRes.2015Nov15;5(12):3588-99

双马来酸盐阿法替尼物理化学性质

分子式：C32H33ClFN5O11
分子量：718.083
精确质量：717.184937
PSA：241.30000
LogP：4.53600
储存条件：室温，干燥

双马来酸盐阿法替尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi
海关编码：29339900

双马来酸盐阿法替尼英文别名

：2-Butenamide,N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-,(2Z)-2-butenedioate(1:2)
：(2E)-N-(4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-{[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy}quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamidebis[hydrogen(2Z)-but-2-enedioate]
：Afatinibmaleate(JAN)
：Gilotrif(TN)
：Afatinibdimaleate(USAN)
：2-Butenamide,N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-,(2Z)-2-butenedioate(1:2)
：(Z)-but-2-enedioicacid,(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
：BIBW2992MA2
：Afatinibdimaleate
：(2E)-N-{4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy]-6-quinazolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide(2Z)-2-butenedioate(1:2)
：Afatinibmaleate
：Gilotrif
：BIBW2992DiMaleate
：Afatinib(dimaleate)

双马来酸盐阿法替尼重点介绍

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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。

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