VLX1570

VLX1570名称

中文名：VLX1570
英文名：(3Z,5Z)-1-Acryloyl-3,5-bis(4-fluoro-3-nitrobenzylidene)-4-azepanone
英文别名：更多

VLX1570生物活性

描述：VLX1570是b-AP15的类似物,为一种竞争性的去泛素化酶deubiquitinase抑制剂,IC50值约为10 μM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>去泛素化酶研究领域>>癌症
靶点：

IC50:appr10 μM(Deubiquitinase)[2]

体外研究：VLX1570抑制19S调节颗粒的USP14和UCHL5活性,USP14的抑制作用更明显。VLX1570(1μM)显示对KMS-11骨髓瘤细胞中USP14的抑制活性。VLX1570在HCT116细胞上的IC50为0.58μM[1]。VLX1570使用两种不同的重组蛋白来源与重组USP14结合,Kd为1.5-18μM,与USP14相比,重组UCHL5的Kd更高(14-18μM)。VLX1570对多发性骨髓瘤细胞具有有效的抗增殖活性,对于KMS-11,RPMI8226,OPM-2和OPM-2-BZR,IC50分别为43±2nM,74±2nM,126±3nM和191±1nM细胞分别为[2]。VLX1570抑制BCWM.1细胞的活力,EC50为20.22nM。VLX1570(100,250,500nM)在所有测试的Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)细胞系中以剂量依赖性方式诱导12小时显着凋亡,包括BCWM.1/IR(IR)和BCWM.1/BR(BR)亚克隆。VLX1570(100,250,500nM)也会在WM细胞中引起ER应激机制和线粒体损伤。VLX1570(250nM)下调BCR信号体组分及其末端效应子,以及WM细胞中CXCR4的表达[3]。
体内研究：VLX1570(3mg/kg)显着降低携带KMS-11多发性骨髓瘤细胞的小鼠的肿瘤生长[2]。VLX1570(4.4mg/kg,ip)显着抑制肿瘤生长,在Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)小鼠中没有明显的体重减轻和其他全身毒性迹象[3]。
激酶实验：26S蛋白酶体（1nM）的制备用DMSO，VLX1570或b-AP15在测定缓冲液（25mMTris，5mMMgCl2,10％甘油，0.05mg/mLBSA，2mMATP和1）中预处理2分钟。加入Ubrhodamine之前的mMDTT）。使用Ex/Em=490nm/520nm在37℃下监测荧光，使用TECANinfinite200仪器每10秒读取数据30分钟。对于KMS11细胞的UbVS标记，在冰上用缓冲液（50mMHEPESpH7.4,250mM蔗糖，10mMMgCl2,2mMATP，1mMDTT）从对照或处理的细胞中裂解细胞沉淀30分钟并除去碎片通过离心。将25μg蛋白质用1μMUbVS在37℃标记30分钟。通过SDS-PAGE分离样品并进行免疫印迹。对于蛋白酶体的UbVS标记，纯化的19S蛋白酶体（50nM）在室温下用DMSO，VLX1570或b-AP15（50μM）预处理10分钟，然后用1μMHA-UbVS在37°标记30分钟C和免疫印迹[1]。
细胞实验：通过MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）测定法监测细胞活力。对于MTT测定，将细胞悬浮于5×105个细胞/mL，并将100μL等分试样分配到96孔微量滴定板中，并使用DMSO作为对照暴露于药物。在孵育结束时，向每个孔中加入10μL5mg/mLMTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物）的储备溶液，并且在37℃下孵育4小时。将Formazan晶体用100μL10％SDS/10mMHCl溶液在37℃下溶解过夜。由于MTT测定受线粒体活性影响，并且由于OXPHOS受VLX1570影响，因此酸性磷酸酶方法49用于在一些实验中测定细胞活力。用PBS洗涤两次后，将细胞在100μL的0.1M乙酸钠，0.1％TritonX-100，对硝基苯基磷酸盐中裂解，并在37℃下孵育90分钟。在孵育结束时，向每个孔中加入10μLNaOH并测定A405[2]。
动物实验：以每组7个样本大小，5％显着性水平的80％功率进行动物实验，以检测两组之间1800平方米的平均值差异。对于IgM相对于基线的百分比变化，每组样本量为7，计算5％显着性水平的80％功率以检测两组之间450％的平均值差异。将14只雌性NOD/SCID小鼠（6-8周龄）皮下植入1×106荧光素酶标记的RPCI-WM1细胞（Luc-RPCI-WM1），使其生长直至通过IVIS成像观察生物发光信号（第20天）。在第21天，将小鼠随机分成2组（每组n=7），一组接受载体（cremaphor+PEG+Tween），另一组通过腹膜内注射接受4.4mg/kg的VLX1570。调查员对小组分配不了解。两组分别每隔一天用载体或VLX1570处理22天。使用直接卡尺测量每3-4天测量肿瘤的大小，并使用公式（宽度）2×长度/2计算肿瘤的体积。在肿瘤植入后第0,20,30,36和43天用Xenogen成像系统进行生物发光肿瘤成像。通过下颌下静脉穿刺在同一天收集来自小鼠的血液，随后使用ELISA分离血清以定量人IgM水平。在第44天，处死小鼠，并在对照和治疗组中测量最终肿瘤体积。所有图像均使用佳能D40数码相机获得。没有使用包含/排除的特定标准，因为所有小鼠都形成肿瘤，因此被纳入研究[3]。
参考文献：

[1].WangX,etal.Synthesisandevaluationofderivativesoftheproteasomedeubiquitinaseinhibitorb-AP15.ChemBiolDrugDes.2015Nov;86(5):1036-48.

[2].WangX,etal.TheproteasomedeubiquitinaseinhibitorVLX1570showsselectivityforubiquitin-specificprotease-14andinducesapoptosisofmultiplemyelomacells.SciRep.2016Jun6;6:26979.

[3].PaulusA,etal.Coinhibitionofthedeubiquitinatingenzymes,USP14andUCHL5,withVLX1570islethaltoibrutinib-orbortezomib-resistantWaldenstrommacroglobulinemiatumorcells.BloodCancerJ.2016Nov4;6(11):e492.

VLX1570物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：722.3±60.0°Cat760mmHg
分子式：C23H17F2N3O6
分子量：469.394
闪点：390.6±32.9°C
精确质量：469.108551
LogP：4.19
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.662
储存条件：-20℃

VLX1570英文别名

：4H-Azepin-4-one,3,5-bis[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methylene]hexahydro-1-(1-oxo-2-propen-1-yl)-,(3Z,5Z)-
：(3Z,5Z)-1-Acryloyl-3,5-bis(4-fluoro-3-nitrobenzylidene)-4-azepanone
：VLX1570

VLX1570重点介绍

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当病毒进入体内细胞并开始繁殖时，就会发生病毒感染，通常会导致疾病。病毒被分类为DNA病毒或RNA病毒，RNA病毒包括逆转录病毒，如HIV，易于发生变异。目前可用的抗病毒药物针对4大类病毒：疱疹，肝炎，HIV和流感病毒。抗病毒药物的临床应用中的耐药性已经迫切需要开发新的抗病毒药物。

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