VU0661013

VU0661013名称

中文名：VU0661013
英文名：VU0661013

VU0661013生物活性

描述：VU661013是一种有效的选择性MCL-1抑制剂。
相关类别：信号通路>>细胞凋亡>>Bcl-2家族研究领域>>癌症
靶点：

Mcl-1

体外研究：通过置换衍生自促凋亡蛋白BAK的荧光标记的肽,VU661013在TR-FRET测定中表现出对人MCL-1的Ki为97±30pM。然而,VU661013不会显着抑制BCL-xL(Ki>40μM)或BCL-2(Ki=0.73μM)[1]。
体内研究：VU661013是一种新型,有效的选择性MCL-1抑制剂,可使BIM/MCL-1结合失稳,导致AML细胞凋亡,并且在抗Venetoclax细胞和患者衍生的异种移植物中具有活性。在建立播散性白血病后,NSGS小鼠每天腹膜内给予10,25或75mg/kgVU661013,持续21天。进行每周嵌合分析,并使用抗人CD45(hCD45)和抗hCD33单克隆抗体在鼠外周血中定量MV-4-11细胞的百分比。移植后28天,载体处理的小鼠已经发展出大的白血病负荷,因此,处死小鼠,收获它们的器官用于分析。处理的载体小鼠死于异种移植的AML,但在非靶器官中没有VU661013相关毒性的证据。VU661013治疗播散性人类AML导致肿瘤负荷的剂量依赖性降低,几乎消除了血液中75mg/kg剂量的hCD45+MV-4-11细胞(平均值,载体为13.0±2.2％vs7.4±7.2)25mg/kg的百分比vs75mg/kg处理小鼠的0.17±0.12％,骨髓(平均值,载体为40.7±13.9％,25mg/kg为33.46±4.0％,75mg/kg处理为0.384±0.345)小鼠)和脾脏(平均值,载体为46.22±13.3％,25mg/kg为13.31±10.0％,75mg/kg处理小鼠为1.588±1.51％)。用VU661013治疗可减少与疾病相关的脾肿大(平均值,载体对75mg/kg,0.17±0.02对0.09±0.01g),以及脾与体重比(载体对75mg/kg,0.99对0.50)。在第二次MV-4-11异种移植研究中,跟踪小鼠直至死亡,并通过Kaplan-Meier分析评估存活率。在该研究中,NSGS小鼠每天(仅在移植后7天开始)用载体,15mg/kg或75mg/kg的VU661013进行治疗。分析显示用75mg/kg剂量治疗的小鼠的存活率增加(载体治疗的小鼠=31天,相比15mg/kg=32天,相比75mg/kg治疗的小鼠=43天)[1]。
细胞实验：为了产生对BCL-2或MCL-1抑制具有抗性的细胞，MV-4-11细胞在3个月的过程中用逐渐增加的VEN（5nM至2.5μM）或VU661013（100nM至5）的浓度进行处理。μM）。当细胞在这些高浓度（5μM的VU661013和2.5μM的VEN）抑制剂存在下能够保持100％的活力时，细胞被宣布为VEN或VU661013抗性[1]。
动物实验：小鼠[1]在建立微嵌合体后，通过每日灌胃给予小鼠Venetoclax，通过每日腹膜内注射VU661013（10,25或75mg/kg）或载体。将VU661013溶解在DMSO中并在乙醇，聚乙二醇（PEG）和盐水中稀释。将Venetoclax溶解在PEG和乙醇中，并用Phosal50PG稀释。每周评估外周血的人类嵌合体。脾/体比计算为每克体重的器官重量（克）[1]。
参考文献：

[1].HaleyE.Ramsey,etal.ANovelMCL-1InhibitorCombinedwithVenetoclaxRescuesVenetoclaxResistantAcuteMyelogenousLeukemia.CancerDiscov.August28,2018.

VU0661013物理化学性质

分子式：C39H39Cl2N5O4
分子量：712.66
储存条件：2-8℃

VU0661013重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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