达卡他韦

达卡他韦名称

中文名：达卡他韦
英文名：daclatasvir
中文别名：N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C'-二甲酯|达拉他韦
英文别名：更多

达卡他韦生物活性

描述：Daclatasvir是一种有效的HCVNS5A抑制剂,作用于基因型1a和1b复制子,平均EC50为50和9pM。
相关类别：信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>HCV蛋白酶信号通路>>抗感染>>HCV研究领域>>感染
靶点：

EC50:9±4pM(HCVreplicongenotype1b,inCon1cells),50±13pM(HCVreplicongenotype1a,inH77cells)[1]

体外研究：Daclatasvir(BMS-790052)是HCVNS5A蛋白的小分子抑制剂,其对细胞培养物中表达广泛HCV基因型和JFH-1基因型2a感染性病毒的复制子表现出皮摩尔半最大有效浓度(EC50)。Daclatasvir是JFH-1基因型2a感染性病毒的有效抑制剂,其在细胞培养物中复制(EC50=28pM),该测定被认为是更具生物学相关性的体外细胞培养系统。此外,Daclatasvir在Huh-7,HeLa和HEK293T细胞中显示出相似的效力,证明Daclatasvir抑制的NS5A的功能在不同的细胞环境中是高度保守的[1]。
体内研究：在随机,双盲,安慰剂对照,单次递增剂量研究中,Daclatasvir(BMS-790052)以6个剂量水平给予健康的非HCV感染受试者,口服范围为1至200mg,口服解。达卡他韦是安全的,耐受性高达200毫克,没有临床相关的不良反应。口服给药后,Daclatasvir很容易被吸收,剂量比例暴露超过研究的剂量范围,并且所有受试者的药物浓度都高于基因型1a和1b的蛋白结合调整的EC90,如在复制子测定中所测量的,和超过24小时后。(蛋白质结合调整的EC90数据来源于人类血清添加对复制子中抗病毒活性的影响分析。在40％人血清存在下,达卡他韦的EC90为383pM(0.28ng/mL)对于基因型1a复制子和49pM(0.04ng/mL)的基因型1b复制子)[1]。每组中发生持续性HCV感染的小鼠分为两个治疗组。一组接受4周的Asunaprevir/Daclatasvir治疗,另一组接受4周的Ledipasvir/GS-558093治疗。Asunaprevir/Daclatasvir治疗和Ledipasvir/GS-558093治疗迅速将血清HCVRNA水平降至灵敏度以下,除了Ledipasvir/GS-558093组中的两只小鼠外,在治疗结束后未检测到它们[2]。
细胞实验：将HCV基因型1a和1b复制子细胞维持在含有Daclatasvir的培养基中，其浓度比EC50和0.5mg/mLG418高5至20倍。用DMSO类似处理的复制子细胞作为对照。在大约4-5周后，当细胞生长与DMSO处理的对照细胞相似时，扩展选择的细胞用于抗性测试并通过PCR用逆转录分析[1]。
动物实验：小鼠[2]人源化肝脏嵌合小鼠，其肝脏嵌合率估计超过40％，静脉内注射100μLHCV阳性人血清样品。接种后，每1-4周从颈外静脉采集血液。通过COBASTaqManHCV测试在100倍稀释的血清中测量HCVRNA水平，测量范围较低，为3.2logIU/mL血清。在血清HCVRNA水平达到平台水平后，小鼠每天口服一次，持续4周，其中一种：40mg/kg的Asunaprevir加30mg/kg达卡他韦，15mg/kg的Ledipasvir加50mg/kgGS-558093和50mg/kgGS-558093加400mg/kgTelaprevir。
参考文献：

[1].GaoM,etal.ChemicalgeneticsstrategyidentifiesanHCVNS5Ainhibitorwithapotentclinicaleffect.Nature.2010May6;465(7294):96-100.

[2].KaiY,etal.EmergenceofhepatitisCvirusNS5AL31VplusY93HvariantupontreatmentfailureofdaclatasvirandasunaprevirisrelativelyresistanttoledipasvirandNS5BpolymerasenucleotideinhibitorGS-558093inhumanhepatocytechimericmice.JGa

[3].ZhangX,etal.DiscoveryandevolutionofaloperinederivativesasanewfamilyofHCVinhibitorswithnovelmechanism.EurJMedChem.2018Jan1;143:1053-1065.

达卡他韦物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：1071.2±65.0°Cat760mmHg
分子式：C40H50N8O6
分子量：738.875
闪点：601.7±34.3°C
精确质量：738.385315
PSA：174.64000
LogP：5.44
外观性状：白色到灰白色或浅黄色粉末
蒸汽压：0.0±0.3mmHgat25°C
折射率：1.595
储存条件：室温，干燥，密封

达卡他韦安全信息

危害码(欧洲)：Xi
安全声明(欧洲)：24/25

达卡他韦英文别名

：Daclatasvir
：Methyl[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-biphenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]carbamate
：UNII-LI2427F9CI
：Carbamicacid,N,​N'-​[[1,​1'-​biphenyl]​-​4,​4'-​diylbis[1H-​imidazole-​5,​2-​diyl-​(2S)​-​2,​1-​pyrrolidinediyl[(1S)​-​1-​(1-​methylethyl)​-​2-​oxo-​2,​1-​ethanediyl]​]​]​bis-​,C,​C'-​dimethylester
：EBP883
：BMS-790052
：N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamicacidC,C'-dimethylester
：Carbamicacid,N,N'-[[1,1'-biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-,dimethylester
：dimethyl(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis(1H-imidazole-4,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methyl-1-oxobutane-2,1-diyl)dicarbamate
：BMS790052

达卡他韦重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

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