FT671

FT671名称

中文名：FT671
英文名：FT671

FT671生物活性

描述：FT671是有效,选择性的USP7抑制剂,IC50值为52nM,与USP7催化域结合的Kd值为65nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>去泛素化酶研究领域>>癌症
靶点：

IC50:52nM(USP7)[1]Kd:65nM(USP7)[1]

体外研究：FT671与USP7催化结构域(USP7CD;残基208-560)结合,表观解离常数(Kd)值为65nM(sem范围：45-92)。FT671抑制USP7的半数最大抑制浓度(IC50)值为52(29-94)nM(USP7CD)。源自结肠直肠癌(HCT116)或骨肉瘤(U2OS)的细胞系响应于USP7敲低,p53稳定化和p21诱导,导致生长停滞和细胞凋亡。类似地,FT671增加这些细胞系中的p53蛋白水平,导致p53靶基因的诱导,包括BBC3(编码PUMA),CDKN1A(p21),RPS27L(S27L)和MDM2。p53的增加与MDM2降解的增加相关,其最初由p53诱导的MDM2表达平衡,但在延长的化合物处理后对MDM2蛋白水平具有影响。FT671导致神经母细胞瘤细胞系IMR-32中N-Myc的降解和p53的上调。FT671还稳定MM.1S多发性骨髓瘤细胞系中的p53,其与MDM2泛素化增加相关并导致p53靶基因的表达。FT671可阻断MM.1S细胞的增殖,IC50值为33nM[1]。
体内研究：用FT671处理小鼠导致肿瘤生长的显着剂量依赖性抑制。FT671即使在高剂量下也具有良好的耐受性,并且在研究期间没有观察到显着的体重减轻或恶病质[1]。
激酶实验：为了确定化合物IC50值，将化合物（包括FT671）在100％DMSO中以100μM三倍12点稀释系列稀释。使用Echo将100nL的100倍浓缩溶液分配到黑色384孔Proxiplates中。加入25nM遍在蛋白-罗丹明110，以及重组USP7CD（3nM）或USP7C-术语（30-125pM，取决于批次活性），并将板在室温下温育1小时。通过添加2.5μL柠檬酸至终浓度10mM终止反应，然后在具有485nm激发/520nm发射光学模块的Pherastar上测量荧光强度[1]。
细胞实验：将MM.1S以每孔3,500个细胞的起始密度接种于40μL补充有2mML-谷氨酰胺，10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素和10mMHEPES，pH7.4的RPMI-1640中。将细胞接种在384孔黑色板中，并在37℃，5％CO2的湿润气氛中孵育12小时，然后使用ECHO525声学分配器加入DMSO溶解的FT671。最终的DMSO浓度为0.5％（v/v）。加入化合物后，将细胞在37℃，5％CO2的湿润气氛中温育120小时。实验一式三份，同时在不同的平板上进行。使用CellTiter-Glo2.0进行活力测定。使用Envision读板仪测量发光，并将其标准化为用0.5％（v/v）DMSO处理的样品。使用ActivityBase[1]中的非线性回归算法计算IC50值。
动物实验：小鼠[1]对于药代动力学/药效学（PK/PD）研究，当肿瘤达到平均体积318mm3时，通过口服强饲法单次给予200,75或25mg/kgFT671。10％DMA，90％PEG400用作载体对照（每个时间点每组n=5只小鼠）。在0.5小时，2小时，6小时和24小时时间点收集肿瘤样品并快速冷冻用于后续分析。车辆控制样本在24小时时间点获得[1]。
参考文献：

[1].TurnbullAP,etal.MolecularbasisofUSP7inhibitionbyselectivesmall-moleculeinhibitors.Nature.2017Oct26;550(7677):481-486.

FT671物理化学性质

分子式：C24H23F4N7O3
分子量：533.48
储存条件：-20°C，密闭，干燥

FT671重点介绍

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细胞骨架是F-肌动蛋白，微管和中间丝（IF）的丝状网络，其由三种化学上不同的亚基之一，肌动蛋白，微管蛋白或几种IF蛋白中的一种组成。细胞骨架不仅可以帮助细胞保持其形状和内部组织，还可以提供机械支持，使细胞能够执行分裂和运动等基本功能。

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