布格替尼

布格替尼名称

中文名：布格替尼
英文名：Brigatinib
英文别名：更多

布格替尼生物活性

描述：Brigatinib是有效,选择性的ALK抑制剂,IC50值为0.6nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>ALK研究领域>>癌症
靶点：

IC50:0.6nM(ALK)[1]

体外研究：Brigatinib有效抑制ALK的体外激酶活性(IC50,0.6nM)和测试的所有五种突变体变体,包括G1202R(IC50,0.6-6.6nM)。Brigatinib表现出高度的选择性,仅抑制11种额外的天然或突变激酶,IC501000nM)。在细胞试验中,brigatinib分别抑制ALK和ROS1,IC50分别为14和18nM。Brigatinib以低约11倍的效力(IC50,148-158nM)抑制FLT3和IGF-1R,并抑制FLT3和EGFR的突变体变异,效力低15-35倍(IC50,211-489nM)。Brigatinib在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长,GI50值范围为503至2,387nM[1]。Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖,IC50为75.27±8.89nM。Brigatinib分别以10和4nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]。
体内研究：Brigatinib(10,25或50mg/kg每日一次,po)导致ALK+Karpas-299(ALCL)和H2228(NSCLC)异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比,Brigatinib显着增强携带ALK+脑肿瘤的小鼠的存活[1]。Brigatinib(10,25,50mg/kg,po)导致剂量依赖性抗肿瘤活性,在NSCLC小鼠模型中具有肿瘤消退[2]。
激酶实验：进行289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P]-ATP存在下进行，使用浓度范围为0.05nM至1μM的布立替尼。
细胞实验：以每孔15,000个细胞接种细胞，连续稀释所示抑制剂。72小时后，通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log（抑制剂浓度）与标准化响应（可变斜率）方程，用GraphPadPrism6.0计算IC50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次。
动物实验：小鼠：（1）8至10周龄雌性SCID/米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞，当平均肿瘤大小达到300mm3时，随机选择治疗组（n=10）（零日）。治疗以10mL/kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式（L×W2）/2计算肿瘤体积（以mm3计）。当肿瘤达到宿主体重的10％时，通过CO2窒息使动物安乐死。（2）8至10周龄雌性SCID/米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞，当平均肿瘤大小达到约180mm3时，随机选择治疗组（n=10）（第零天）。以10mL/kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积。
参考文献：

[1].ZhangS,etal.ThePotentALKInhibitorBrigatinib(AP26113)OvercomesMechanismsofResistancetoFirst-andSecond-GenerationALKInhibitorsinPreclinicalModels.ClinCancerRes.2016Nov15;22(22):5527-5538

[2].HuangWS,etal.DiscoveryofBrigatinib(AP26113),aPhosphineOxide-Containing,Potent,OrallyActiveInhibitorofAnaplasticLymphomaKinase.JMedChem.2016May26;59(10):4948-64.

[3].SiawJT,etal.Brigatinib,ananaplasticlymphomakinaseinhibitor,abrogatesactivityandgrowthinALK-positiveneuroblastomacells,Drosophilaandmice.Oncotarget.2016May17;7(20):29011-22

布格替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：781.8±70.0°Cat760mmHg
分子式：C29H39ClN7O2P
分子量：584.092
闪点：426.6±35.7°C
精确质量：583.259155
PSA：95.67000
LogP：0.43
外观性状：白色至黄色或浅绿色固体
蒸汽压：0.0±2.7mmHgat25°C
折射率：1.641
储存条件：2-8°C

布格替尼安全信息

危害码(欧洲)：Xi

布格替尼英文别名

：(2-((5-Chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxide
：5-Chloro-N-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N-{2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl}-2,4-pyrimidinediamine
：AP26113
：2,4-Pyrimidinediamine,5-chloro-N-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-
：5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphinyl)phenyl]-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-2,4-pyrimidinediamine
：AP26113

布格替尼重点介绍

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原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。 化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物(极个别为元素)，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）

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