Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)
Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)
常用名：Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)
CAS号：923032-37-5
英文名：Refametinib
中文别名：N/A
Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)名称
中文名：Refametinib
英文名：N-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide
英文别名：更多
Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)生物活性
描述：Refametinib是一种有效的选择性MEK1/MEK2抑制剂,IC50分别为19nM和47nM。
相关类别：信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>MEK研究领域>>癌症
靶点：
MEK1:19nM(IC50)
MEK2:47nM(IC50)
体外研究：Refametinib(RDEA119,BAY869766)选择性地直接结合MEK1/2酶中的变构袋。Refametinib以非ATP竞争性方式(MEK1IC50=19nM,MEK2IC50=47nM)有效抑制酶抑制测定中的MEK活性,通过将来自ATP的放射性磷酸盐掺入ERK作为底物来确定。Refametinib有效抑制MEK活性,如通过ERK1/2在不同组织来源的几种人癌细胞系和BRAF突变状态的磷酸化所测量的,EC50值范围为2.5至15.8nM。Refametinib抑制具有功能获得性V600EBRAF突变体的人癌细胞系的贴壁依赖性生长,GI50值范围为67至89nM。相比之下,Refametinib对具有野生型BRAF(A431细胞)或携带BRAF突变G464V的MDA-MB-231细胞的细胞系具有显着较低的生长抑制效力,其显示出固有激酶活性的最小(<2倍增加)增强。。在不依赖锚定的条件下,所测试的所有细胞系的GI50值相似(40-84nM)。在锚定非依赖性条件下,MDA-MB-231和A431细胞对Refametinib显着更敏感[1]。
体内研究：Refametinib(RDEA119,BAY869766)是一种口服,有效,非ATP竞争性,高选择性MEK1/2抑制剂,在人肿瘤异种移植模型中具有活性,在动物的治疗暴露范围内具有良好的耐受性。发现黑素瘤A375肿瘤异种移植物对Refametinib治疗敏感,在每日一次×14时间表上以25和50mg/kg/d口服给予54％和68％肿瘤生长抑制(TGI)。在这种每日一次的时间表中,在A375肿瘤中也观察到显着的肿瘤生长延迟(TGD)和消退。例如,观察到五到八个完全或部分反应(CR/PR)和多达六个无肿瘤幸存者(TFS)。每隔一天以100mg/kg给予Refametinib的效果不如每日给药25或50mg/kg。当Refametinib按每日两次的时间表给药时,它比每日一次的时间表更有效[1]。
激酶实验：使用mERK2K52AT183A作为底物测定MEK1激酶活性。在25mMHEPES（pH7.8），1mMMgCl2,50mMNaCl，0.2mMEDTA和50μMATP存在下，首先用0.02单位或1.5nMRAF1激活重组MEK1酶（5nM）30分钟。25℃。通过添加2μM的mERK2K52AT183A和2.5μCi[γ-33P]ATP在20μL的总体积中开始反应。类似地测定MEK2激酶活性，除了不需要通过RAF1激活并且在测定中使用11nM的MEK2酶（活性）。进行激酶分析。使用Z’-LYTE生化测定。对于205种激酶，Refametinib以10μM一式四份进行测定[1]。
细胞实验：对于贴壁依赖性生长抑制实验，将A375，SK-Mel-28，A431，Colo205，HT-29，MDA-MB-231和BxPC3细胞系以1,000/20μL/孔接种于白色384孔板中或白色96孔微孔板，4,000/100μL/孔。在37℃，5％CO2和100％湿度下孵育24小时后，将Refametinib在37℃温育48小时并使用CellTiter-Glo进行测定。对于96孔不依赖锚定的生长测定，“超低结合”板的孔用完全RPMI1640中的60μL0.15％琼脂糖溶液填充。然后，60μL在0.15％琼脂糖中含有9,000个细胞的完整RPMI1640每孔加入。24小时后，加入60μL不含琼脂糖的完全RPMI1640的3x药物溶液。7天后，每孔加入36μL6×MTS试剂。在37℃下2小时后，在M5读板器上测定490nm处的吸光度。使用GraphPadPrism4[1]进行非线性曲线拟合。
动物实验：小鼠[1]雌性无胸腺裸鼠用于所有功效研究，除了使用雄性小鼠的Colo205研究2。小鼠皮下注射1×106个肿瘤细胞（Colo205和A431）或~1mm3肿瘤碎片（A375和HT-29）。通过卡尺测量监测肿瘤体积。对于功效分析，当肿瘤为80至185mm3时开始治疗。Refametinib（25和50mg/kg/d）通过口服强饲法每日一次或每日两次，持续14d，或每2d一次，共14次[1]。
参考文献：
[1].IversonC,etal.RDEA119/BAY869766:apotent,selective,allostericinhibitorofMEK1/2forthetreatmentofcancer.CancerRes.2009Sep1;69(17):6839-47.
Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)物理化学性质
密度：1.8±0.1g/cm3
沸点：566.9±60.0°Cat760mmHg
分子式：C19H20F3IN2O5S
分子量：572.337
闪点：296.7±32.9°C
精确质量：572.008972
PSA：116.27000
LogP：4.78
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±1.6mmHgat25°C
折射率：1.660
储存条件：-20℃
Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)英文别名
：3e8n
：BAY86-9766
：UNII-JPX07AFM0N
：N-{3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropanesulfonamide
：Cyclopropanesulfonamide,N-[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl]-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-
：RDEA119
：Refametinib
Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)重点介绍
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生化试剂（Biochemical reagent）是指有关生命科学研究的生物材料或有机化合物，以及临床诊断、医学研究用的试剂。 从生物体中提取的或由化学合成的生物体的基本成分，用于生物成分的分析鉴定及生物制品的制造。
Refametinib(RDEA119,Bay86-9766)
Refametinib (RDEA119, Bay 86-9766)
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
