GNE-781
GNE-781
常用名：GNE-781
CAS号：1936422-33-1
英文名：GNE-781
中文别名：N/A
GNE-781名称
中文名：GNE-781
英文名：GNE-781
GNE-781生物活性
描述：GNE-781是一种高效的选择性CBP抑制剂,在TR-FRET实验中IC50为0.94nM。GNE-781还抑制BRET和BRD4(1),IC50分别为6.2nM和5100nM。
相关类别：信号通路>>表观遗传学>>表观遗传读者域信号通路>>表观遗传学>>组蛋白乙酰转移酶研究领域>>癌症
靶点：
IC50:0.94nM(CBP),6.2nM(BRET),5100nΜ(BRD4(1))[1]
体外研究：GNE-781是一种高度有效的选择性溴结构域抑制剂,具有环腺苷一磷酸应答元件结合蛋白,结合蛋白(CBP)。GNE-781降低了FOXP3(叉头盒P3)转录水平。对一部分溴结构域的检查表明,GNE-781对CBP/P300具有极好的选择性,对CBP(5425倍)和P300(4250倍)具有显着的选择性。GNE-781证明了细胞效力,选择性的适当平衡(比BRD4(1)高5425倍)[1]。
体内研究：GNE-781是一种高效的选择性CBP抑制剂,在MOLM-16AML异种移植模型中有效。GNE-781在AML肿瘤模型中显示抗肿瘤活性,并且还显示以剂量依赖性方式降低Foxp3转录物水平.GNE-781在所有评估的物种中显示体内中度至低的清除率,具有可接受的口服生物利用度。使用MOLM-16(成人AML细胞系)异种移植小鼠模型在体内PK/PD实验中测定GNE-781的作用。在MOLM-16荷瘤动物中以3至30mg/kg的剂量水平给予单剂量的GNE-781,并且在覆盖2-24小时的时间点收集样品。产生肿瘤RNA并用于通过相对于媒介物处理的动物的定量RT-PCR来评估MYC转录物。在2和8小时时,在低至3mg/kg的剂量下观察到MYC的抑制,在2小时时观察到10和30mg/kg的最大抑制(分别为87％和88％抑制)。为了评估GNE-781的体内功效,在SCID米色小鼠中建立MOLM-16AML异种移植物。在肿瘤建立后,开始给予GNE-781,剂量为3-30mg/kg,每日两次(BID)。在所有剂量下观察到单一药剂功效,如通过抑制MOLM-16肿瘤生长所证明的。肿瘤生长抑制(％TGI)分别在3,10和30mg/kg时为73％,71％和89％。所有剂量的GNE-781在21天给药窗口内耐受良好,最大体重减轻3.7％[1]。
动物实验：小鼠[1]使用12只雌性CD-1小鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，并且在20至35g之间称重。动物（每个给药途径n=3）给予10或GNE-781，1mg/kg静脉注射（丙基乙二醇400（35％v/v）和水（65％v/v））或5mg/kgkgpo（悬浮于0.5％w/v甲基纤维素，0.2％w/v吐温80）。食物和水随意可供所有动物食用。在静脉内给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时通过尾部切口收集连续血液样品（15μL），并且0.083,0.25,0.5,1,3,8和24小时口服后。所有血液样品用60μL含1.7mg/mLEDTA的水稀释，并保持在-80°C直至分析[1]。大鼠[1]使用12只雄性Sprague-Dawley大鼠。所有动物在研究时为6-9周龄，体重为200-300g。动物（每个给药途径n=3）给予10或GNE-781，1mg/kg静脉注射（丙基乙二醇400（35％v/v）和水（65％v/v））或5mg/kgkgpo（悬浮于0.5％w/v甲基纤维素，0.2％w/v吐温80）。静脉注射动物可随意获取食物和水。po组中的动物禁食过夜，并且在给药后4小时停止食物。在静脉内或口服给药后0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时，通过导管收集大约250μL血液。将所有血液样品收集到含有5μL0.5MK2EDTA的管中并处理用于血浆。在收集后1小时内将样品离心（2500g，在4℃下15分钟），并将血浆样品保持在-80℃直至分析[1]。
参考文献：
[1].RomeroFA,etal.GNE-781,AHighlyAdvancedPotentandSelectiveBromodomainInhibitorofCyclicAdenosineMonophosphateResponseElementBindingProtein,BindingProtein(CBP).JMedChem.2017Nov22;60(22):9162-9183.
GNE-781物理化学性质
分子式：C27H33F2N7O2
分子量：525.59
储存条件：2-8℃
GNE-781重点介绍
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代谢疾病的定义是一系列相互关联的生理，生化，临床和代谢因素，这些因素直接增加了心血管疾病，2型糖尿病和所有原因死亡率的风险。 相关病症包括高尿酸血症，进展为非酒精性脂肪肝疾病的脂肪肝（特别是并发肥胖），多囊卵巢综合征（女性），勃起功能障碍（男性）和黑棘皮病（acanthosis nigricans）
GNE-781
GNE-781
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
