GSK-461364

GSK-461364名称

中文名：5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩羧胺
英文名：5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide
英文别名：更多

GSK-461364生物活性

描述：GSK461364是选择性,可逆,ATP竞争性的PLK1抑制剂,Ki值为2.2nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>Polo样激酶(PLK)研究领域>>癌症
靶点：

PLK1:2.2nM(Ki)

体外研究：GSK461364是一种有效的,选择性的,可逆的ATP竞争性Plk1抑制剂(Ki,2.2nM),Plk1的选择性比Plk2和Plk3高至少390倍,选择性比其他48种激酶高1000倍[1]。抑制plk1的GSK461364(GSK461364A,250nM)导致A549和PL45细胞中延长的有丝分裂延迟,异常的有丝分裂退出和p53活化。与具有非沉默对照siRNA的细胞相比,p53的敲低显着增强了细胞对GSK461364A(30或300nM)的预防A549和NCI-H460细胞生长的敏感性[2]。GSK461364可抑制大多数增殖癌细胞系的细胞生长,并抑制89％的癌细胞系(74个细胞系中的66个)增殖,GI50(抑制50％细胞生长所需的浓度)≤100nM。GSK461364(GSK461364A,>20nM)阻断G2-M期细胞,A549肺癌细胞G1期细胞减少。GSK461364(10-250nM)阻断细胞周期的G2和M期细胞,并在癌细胞中引起M期caspase-3/caspase-7活化[3]。GSK461364(0.5-2μM)降低PLK1和pCDC25C的水平,并且引起pHisH3的剂量和时间依赖性增加,这是OS细胞系中有丝分裂停滞的指标[4]。
体内研究：GSK461364(50mg/kg)在多个异种移植肿瘤模型中表现出不同程度的肿瘤生长延迟(TGD),每2天腹腔注射一次剂量,重复12次(q2d×12)[1]。
激酶实验：使用Z’-Lyte测定试剂盒（Ser/Thr肽16）在10μL的最终测定体积中进行激酶反应。简而言之，反应包含50mMHEPES（pH7.5），10mMMgCl2,1mMEGTA，1mMDTT，0.01％Brij35,0.01mg/mL酪蛋白，200μMATP，200μMPoloBox肽（NH2-MAGPMQS[pT]]PLNGAKK-OH）和6nM重组Plk1（H6-tev-PLK1-603）。在存在或不存在0至1,000nMGSK461364的情况下将Plk1预孵育60分钟。然后通过加入2μM肽引发反应。在23℃下15分钟后，淬灭反应并根据Z’-Lyte方案处理并在读板器上读数。将原始荧光值转换为使用底物和产物标准物形成的产物浓度。使用GraFit软件使用双参数拟合（Hill系数和IC50）确定IC50值。因为观察到GSK461364的抑制效力随ATP浓度的变化以与ATP竞争性抑制模式一致的方式变化，所以通过应用Cheng-Prusoff关系确定GSK461364的Ki*app的上限。对于竞争性抑制剂（ATPKm*app=16μM）至GSK461364预孵育60分钟获得的IC50值。
细胞实验：细胞系在推荐的培养基中在37℃，5％CO2下在潮湿的培养箱中生长。将细胞以每孔1,000个细胞接种于一式三份的96孔微量滴定板中的培养基中。第二天加入溶于DMSO或阴性对照（0.1％DMSO）中的GSK461364（GSK461364A），并用50μLCellTiter-Glo收获一个平板，进行0（T=0）测量。
动物实验：将细胞植入裸鼠中并作为肿瘤异种移植物生长。当肿瘤达到约100mm3时开始给药。每2天（q2d×6，q2d×12）或标称每4天（q4d×3）腹腔注射GSK461364（GSK461364A）或载体[4％DMA/Cremaphore（50:50），pH5.6]剂量水平为25,50和100mg/kg/剂。结果报告为n=7至8只小鼠的中位肿瘤体积。紫杉醇（30mg/kg静脉内;q4d×3）用作阳性对照用于比较。用Vernier卡尺每周测量肿瘤三次，并使用近似于长椭球体积[肿瘤体积mm3=（长度×宽度2）×0.5]的等式从二维测量计算肿瘤体积。最大耐受剂量定义为产生>20％死亡率或>20％体重减轻（约4g）的最高剂量。抗肿瘤活性定义为肿瘤生长延迟（TGD），部分消退（PR）或完全消退（CR）。TGD表示治疗肿瘤和对照肿瘤之间达到预定肿瘤体积1,000mm3的时间差。PR定义为个体肿瘤体积减少至初始起始体积的一半至少1周（三次连续测量）。CR定义为个体肿瘤体积减少至<13mm3至少1周。
参考文献：

[1].OlmosD,etal.PhaseIstudyofGSK461364,aspecificandcompetitivePolo-likekinase1inhibitor,inpatientswithadvancedsolidmalignancies.ClinCancerRes.2011May15;17(10):3420-30.

[2].DegenhardtY,etal.SensitivityofcancercellstoPlk1inhibitorGSK461364Aisassociatedwithlossofp53functionandchromosomeinstability.MolCancerTher.2010Jul;9(7):2079-89

[3].GilmartinAG,etal.Distinctconcentration-dependenteffectsofthepolo-likekinase1-specificinhibitorGSK461364A,includingdifferentialeffectonapoptosis.CancerRes.2009Sep1;69(17):6969-77.

[4].ChouYS,etal.CytotoxicmechanismofPLK1inhibitorGSK461364againstosteosarcoma:Mitoticarrest,apoptosis,cellularsenescence,andsynergisticeffectwithpaclitaxel.IntJOncol.2016Mar;48(3):1187-94.

GSK-461364物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：658.0±65.0°Cat760mmHg
分子式：C27H28F3N5O2S
分子量：543.604
闪点：351.7±34.3°C
精确质量：543.191589
PSA：104.86000
LogP：3.34
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.645
储存条件：-20℃

GSK-461364英文别名

：5-{6-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}thiophene-2-carboxamide
：2-Thiophenecarboxamide,5-[6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-
：5-{6-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-2-thiophenecarboxamide
：GSK-461364
：GSK461364

GSK-461364重点介绍

【GSK-461364】凯途网GSK-461364CAS号：929095-18-1，GSK-461364MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询GSK-461364。

生化试剂（Biochemical reagent）是指有关生命科学研究的生物材料或有机化合物，以及临床诊断、医学研究用的试剂。 从生物体中提取的或由化学合成的生物体的基本成分，用于生物成分的分析鉴定及生物制品的制造。

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