GSK484

GSK484名称

中文名：GSK484
英文名：((3S,4R)-3-Amino-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanonehydrochloride
英文别名：更多

GSK484生物活性

描述：GSK484是一种肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)抑制剂。GSK484高亲和力与PAD4结合,在不存在钙的情况下IC50为50nM。在2mM钙的存在下,IC50为250nM。
相关类别：信号通路>>表观遗传学>>蛋白质精氨酸脱亚胺酶研究领域>>癌症研究领域>>心血管疾病研究领域>>炎症/免疫
靶点：

IC50:50nM(PAD4,intheabsenceofCalcium),250nM(PAD4,inthepresenceof2mMCalcium)[1]

体外研究：GSK484表现出与低钙形式的PAD4的高亲和力结合,在不存在钙(0mM)和钙(2mM)的情况下IC50分别为50nM和250nM。GSK484还以浓度依赖性方式抑制PAD4瓜氨酸化(在0.2mM钙)苯甲酰-精氨酸乙酯(BAEE)底物,如使用NH3释放测定法检测的[1]。
体内研究：为了解决PAD4抑制是否可以抑制癌症相关的肾损伤,用每天4mg/kg的PAD4抑制剂GSK484处理MMTV-PyMT小鼠一周。该剂量抑制癌症小鼠外周血中发生NETosis的嗜中性粒细胞数量增加。同时,与未治疗的荷瘤小鼠相比,来自MMTV-PyMT小鼠的尿液中的总蛋白质水平显着降低,进一步支持GSK484处理后肾脏功能状态的改善。在一周内每天以4mg/kg的剂量施用GSK484在肿瘤小鼠中恢复肾功能障碍的迹象与DNaseI治疗的程度相同,没有任何可检测的毒性迹象[2]。
激酶实验：在不同浓度的钙（0,0.2,2和2）下，在10nMGSK215存在下，在测定缓冲液（100mMHEPES，pH8,50mMNaCl，5％甘油，1mMCHAPS，1mMDTT）中连续稀释PAD4。10mM）。孵育50分钟后，使用单一位点饱和曲线确定每种钙浓度的表观Kds。对于IC50测定，将测试化合物（例如，GSK484）在DMSO中连续稀释（1％最终测定浓度）并在PAD4存在下在相同范围的钙浓度下测试（在每种钙条件下计算的Kd）和10nMGSK215在相同的测定缓冲液和体积中。将反应温育50分钟，之后使用四参数逻辑方程[1]计算IC50值。
细胞实验：通过逆转录病毒转导工程改造稳定表达N末端FLAG标记的PAD1，PAD2，PAD3或PAD4的HEK293细胞。使细胞在15cm直径的平板中生长至在补充有10％胎牛血清的DMEM中的亚汇合，通过离心收获并在PBS/2mMEGTA中洗涤一次。将细胞在50mMTris-Cl，pH7.4,1.5mMMgCl2,5％甘油，150mMNaCl，25mMNaF，1mMNa3VO4,0.4％NP40,1mMDTT和蛋白酶抑制剂中裂解。将裂解物在4℃下与仅DMSO（2％），100μMGSK199，GSK484，GSK106或200μMCl-脒预孵育20分钟。瓜氨酸化反应在37℃，2mM钙存在下进行30分钟。将提取物加载到凝胶上，通过SDS-PAGE分离蛋白质并转移到PVDF膜上。然后使用抗修饰的瓜氨酸抗体对瓜氨酸化蛋白质进行化学修饰和检测。使用抗FLAG抗体[1]检测FLAG-PAD构建体。
动物实验：小鼠[2]该研究包括两个转基因小鼠模型，用于乳腺癌的MMTV-PyMT小鼠模型（FVB/n背景）和用于胰腺神经内分泌癌的RIP1-Tag2小鼠模型（C57BL/6背景）。每天通过腹膜内注射PAD4抑制剂GSK484（4mg/kg）治疗小鼠。将GSK484以25mg/mL的浓度溶解于99.9％乙醇中以产生储备溶液，并在注射200μL/小鼠前不久在0.9％NaCl中进一步稀释1:50[2]。
参考文献：

[1].LewisHD,etal.InhibitionofPAD4activityissufficienttodisruptmouseandhumanNETformation.NatChemBiol.2015Mar;11(3):189-91.

[2].CedervallJ,etal.Pharmacologicaltargetingofpeptidylargininedeiminase4preventscancer-associatedkidneyinjuryinmice.Oncoimmunology.2017Apr20;6(8):e1320009.

GSK484物理化学性质

分子式：C27H32ClN5O3
分子量：510.028
精确质量：509.219360
储存条件：2-8℃

GSK484英文别名

：Methanone,[(3S,4R)-3-amino-4-hydroxy-1-piperidinyl][2-[1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl]-7-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]-,hydrochloride(1:1)
：((3S,4R)-3-Amino-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl)-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanonehydrochloride
：[(3S,4R)-3-Amino-4-hydroxy-1-piperidinyl]{2-[1-(cyclopropylmethyl)-1H-indol-2-yl]-7-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}methanonehydrochloride(1:1)
：GSK484

GSK484重点介绍

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当病毒进入体内细胞并开始繁殖时，就会发生病毒感染，通常会导致疾病。病毒被分类为DNA病毒或RNA病毒，RNA病毒包括逆转录病毒，如HIV，易于发生变异。目前可用的抗病毒药物针对4大类病毒：疱疹，肝炎，HIV和流感病毒。抗病毒药物的临床应用中的耐药性已经迫切需要开发新的抗病毒药物。

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