BFH772

BFH772名称

中文名：BFH772
英文名：6-{[6-(Hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-naphthamide
英文别名：更多

BFH772生物活性

描述：BFH772是一种口服有效的VEGFR2抑制剂,IC50为3nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR2:3nM(IC50)

体外研究：BFH772具有高选择性;除了在3nMIC50下抑制VEGFR2外,它还靶向B-RAF,RET和TIE-2,尽管效力至少低40倍。对于测试的所有其他酪氨酸特异性和丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶,BFH772无活性(IC50>10μM;cKIT>2μM)。BFH772在CHO细胞中抑制VEGFR2,IC50为4.6±0.6nM。BFH772在HUVEC细胞中抑制VEGFR2,IC50为3nM。BFH772抑制配体诱导的RET,PDGFR和KIT激酶的自身磷酸化,IC50值在30和160nM之间。BFH772针对EGFR,ERBB2,INS-R和IGF-1R的激酶以及针对细胞质BCR-ABL激酶的选择性(IC50值>0.5μM)。BFH772的IC50(<0.01nM,n=2)表明它们在非常低的nM浓度下消除了VEGF诱导的增殖[1]。
体内研究：每天口服一次3mg/kg的BFH772有效抑制黑素瘤生长(原发肿瘤为54-90％,转移生长为71-96％),如通过治疗对照比例所示。BFH772在0.3,1和3mg/kg时的剂量-反应曲线表明即使在最低浓度下,这种萘-1-甲酰胺也能抑制VEGF诱导的组织重量和TIE-2水平,但仅在1mg/kg时达到统计学显着性。以上[1]。
激酶实验：体外激酶测定基于过滤器结合测定，使用在杆状病毒中表达的重组GST-融合激酶结构域并在谷胱甘肽-琼脂糖凝胶上纯化，γ-[33P]ATP作为磷酸供体，和聚（Glu：Tyr4：1））肽作为受体。每个GST融合激酶在优化的缓冲液条件下孵育[20mMTris-HCl缓冲液（pH7.5），1-3mMMnCl2,3-10mMMgCl2,3-8μg/mL聚（Glu：Tyr4：1），在环境中或不存在测试物质的情况下，在环境温度下，在30μL总体积中，0.25mg/mL聚乙二醇20000,8μMATP，10μM钒酸钠，1mMDTT]和0.2μCiγ-33PATP温度。加入10mL250mMEDTA终止反应。使用384孔过滤系统，将一半体积转移到Immobilon-聚偏二氟乙烯膜上。然后将膜彻底洗涤并干燥，并进行闪烁计数。化合物的IC50通过抑制百分比的线性回归分析计算[1]。
细胞实验：通过用各种组成型活性酪氨酸激酶的转导使不同的Ba/F3细胞系呈现IL-3独立，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中生长。为了维持亲本Ba/F3细胞，培养基另外补充10ng/mL白细胞介素-3（IL-3）。对于增殖测定，将Ba/F3细胞一式三份接种于96孔板上，每孔10000个细胞，并与不同浓度的化合物一起孵育72小时，然后使用刃天青钠盐染料还原读数定量活细胞（商业上称为AlamarBlue测定）。使用XLFitExcel插件使用四参数剂量反应模型[1]确定IC50。
动物实验：小鼠[1]体重18至20g的雌性FVB小鼠以6只为一组饲养。将含有VEGF（2μg/mL）的0.5mL0.8％w/v琼脂（含有肝素，20U/mL）的多孔腔皮下植入小鼠的侧腹（每组n=6）。VEGF诱导腔室周围血管化组织的生长。该反应是剂量依赖性的，可以通过测量组织的重量和TIE-2水平来量化。在植入室之前4-6小时开始每天一次口服化合物或载体（PEG200100％，5mL/kg）处理小鼠并持续4天。在最后一次给药后24小时处死动物以测量血管化组织。取组织重量，然后制备用于TIE-2ELISA分析的裂解物。大鼠[1]将导管植入用于BFH772和BAW2881的幼稚雌性大鼠OFA的股动脉和静脉中，或在雌性Sprague-Dawley大鼠的颈静脉和股动脉中植入化合物4,9和10的动物。允许恢复96小时，并且被安置在单个笼子中，在整个实验过程中可以自由获取食物和水。雌性OFA大鼠接受溶于乙醇/二甲基异山梨醇/聚乙二醇400/D5W（10/15/35/40v/v）的2.5mg/kgBAW2881或溶于N-甲基吡咯烷酮/聚乙二醇200的1mg/kgBFH772（30：70，v/v）通过注入股静脉。D5W是葡萄糖5％/水（v/v）。口服给药：将BAW2881和BFH772配制成微粉化悬浮液（溶于/悬浮在蒸馏水中的0.5％羧甲基纤维素中）并通过强饲法给予雌性OFA大鼠，以给予BAW2881或3mg/kgBFH77225mg/kg的剂量。（每组n=4只大鼠）。对于化合物4,9和10,8周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠接受静脉内剂量3mg/kg4,9和10，配制成乙醇/NMP/聚乙二醇400/D5W（10/10/50/30）（每组n=2只大鼠），或以50mg/kg给药的0.5％羧甲基纤维素在蒸馏水中的悬浮液（每组n=3只大鼠）。在规定的时间，将血液样品收集到肝素化管中，并通过HPLC/MS-MS测定血浆中化合物的量。
参考文献：

[1].BoldG,etal.ANovelPotentOralSeriesofVEGFR2InhibitorsAbrogateTumorGrowthbyInhibitingAngiogenesis.JMedChem.2016Jan14;59(1):132-46.

BFH772物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：541.2±50.0°Cat760mmHg
分子式：C23H16F3N3O3
分子量：439.387
闪点：281.1±30.1°C
精确质量：439.114380
LogP：4.37
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±1.5mmHgat25°C
折射率：1.656
储存条件：-20℃

BFH772英文别名

：6-{[6-(Hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-naphthamide
：1-Naphthalenecarboxamide,6-[[6-(hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl]oxy]-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-
：BFH772

BFH772重点介绍

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内分泌系统由分泌激素的腺体和检测激素反应的受体组成。 为了响应环境刺激，内分泌系统分泌激素并将其用作化学信使，以协调长时间影响整个身体的生理，发育和生殖变化。 为了在整个生命周期中保持身体的正常功能，内分泌系统利用复杂的反馈机制来微调血液中激素的平衡。

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