Torkinib (PP242)
Torkinib (PP242)
常用名：Torkinib (PP242)
CAS号：1092351-67-1
英文名：Torkinib (PP242)
中文别名：N/A
Torkinib(PP242)名称
中文名：2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
英文名：(2E)-2-(4-amino-1-propan-2-yl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ylidene)indol-5-ol
英文别名：更多
Torkinib(PP242)生物活性
描述：Torkinib(PP242)是选择性,ATP竞争型的mTOR抑制剂,IC50为8nM。PP242抑制mTORC1和mTORC2的IC50分别为30nM和58nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>mTOR研究领域>>癌症
靶点：
mTORC1:30nM(IC50)
mTORC2:58nM(IC50)
mTOR:8nM(IC50)
p110δ:100nM(IC50)
DNA-PK:410nM(IC50)
PDGFR:410nM(IC50)
p110α:2μM(IC50)
p110β:2.2μM(IC50)
p110γ:1.3μM(IC50)
Abl:3.6μM(IC50)
Hck:1.2μM(IC50)
Scr:1.4μM(IC50)
Scr(T338I):5.1μM(IC50)
VEGFR2:1.5μM(IC50)
EGFR:4.4μM(IC50)
EphB4:3.4μM(IC50)
Autophagy
Mitophagy
体外研究：Torkinib(PP242)有效抑制mTOR(IC50=8nM),但对其他PI3K家族成员的活性要低得多。针对219种蛋白激酶的Torkinib(PP242)测试显示出相对于蛋白激酶组的显着选择性：在高于其对mTOR的IC50的100倍浓度时,Torkinib(PP242)仅抑制一种激酶超过90％(Ret)和只有三个超过75％(PKCα,PKCβII和JAK2V617F)[1]。Torkinib(PP242)对增殖具有剂量依赖性作用,并且在较高剂量下比雷帕霉素在阻断细胞增殖方面更有效。Torkinib(PP242)比雷帕霉素更有效地阻断细胞增殖的能力可能是其抑制mTORC1和mTORC2的能力的结果,因为雷帕霉素只能抑制mTORC1。在SIN1-/-小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中,雷帕霉素在阻断细胞增殖方面也不如Torkinib有效。Torkinib(PP242)和雷帕霉素在SIN1-/-MEF中表现出非常不同的抗增殖作用,这表明这两种化合物对mTORC1有不同的影响[2]。
体内研究：在脂肪和肝脏中,Torkinib(PP242)能够在S473和T308完全抑制Akt的磷酸化,这与其在细胞培养中观察到的对这些磷酸化位点的影响一致。令人惊讶的是,Torkinib(PP242)仅部分能够抑制骨骼肌中Akt的磷酸化,并且在抑制T308磷酸化方面比S473更有效,尽管它能够完全抑制4EBP1和S6的磷酸化。这些结果将通过体内剂量反应实验证实,但是,与Torkinib(PP242)对骨骼肌中pAkt的部分作用一致,整体mTORC2成分rictor的肌肉特异性敲除导致仅部分丧失在S473处Akt磷酸化。这些结果表明,mTOR以外的激酶,如DNA-PK,可能有助于肌肉中Akt的磷酸化[2]。
细胞实验：将野生型和SIN1-/-MEF以约30％汇合的量接种在96孔板中并放置过夜以粘附。第二天，用Torkinib（PP242）（1nM，10nM，100nM，1μM和10μM），雷帕霉素或载体（0.1％DMSO）处理细胞。处理72小时后，向每个孔中加入10μL的440μM刃天青钠盐，18小时后，使用顶部读取荧光板读数器测量每个孔中的荧光强度，激发波长为530nm，发射波长为590。纳米[2]。
动物实验：小鼠[2]在药物治疗前将六周龄雄性C57BL/6小鼠禁食过夜。将IP注射Torkinib（PP242）（0.4mg），雷帕霉素（0.1mg）或单独的载体。雷帕霉素处理的小鼠30分钟或Torkinib（PP242）和载体处理的小鼠10分钟后，IP注射100μL盐水中的250mU胰岛素。胰岛素注射后15分钟，通过CO2窒息然后颈脱位杀死小鼠。收获组织并在液氮中在200μL帽裂解缓冲液中冷冻。将冷冻组织在冰上解冻，用研钵和研杵手动破碎，然后用微量组织匀浆器进一步处理。通过Bradford测定法测量澄清的裂解物的蛋白质浓度，并通过蛋白质印迹分析5-10μg蛋白质[2]。
参考文献：
[1].ApselB,etal.Targetedpolypharmacology:discoveryofdualinhibitorsoftyrosineandphosphoinositidekinases.NatChemBiol.2008Nov;4(11):691-9.
[2].FeldmanME,etal.Active-siteinhibitorsofmTORtargetrapamycin-resistantoutputsofmTORC1andmTORC2.PLoSBiol.2009Feb10;7(2):e38.
Torkinib(PP242)物理化学性质
密度：1.6±0.1g/cm3
沸点：642.0±50.0°Cat760mmHg
分子式：C16H16N6O
分子量：308.338
闪点：342.1±30.1°C
精确质量：308.138550
PSA：105.64000
LogP：1.83
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.800
储存条件：室温，干燥，密封
Torkinib(PP242)安全信息
危害码(欧洲)：Xi
Torkinib(PP242)英文别名
：EX-7207
：PP-242
：2-[4-Amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1H-indol-5-ol
：UNII-H5669VNZ7V
：QCR-154
：CS-0247
：2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
：PP242
：2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
：1H-Indol-5-ol,2-[4-amino-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-
：TORKinib
：PP242
Torkinib (PP242)重点介绍
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细胞骨架是F-肌动蛋白，微管和中间丝（IF）的丝状网络，其由三种化学上不同的亚基之一，肌动蛋白，微管蛋白或几种IF蛋白中的一种组成。细胞骨架不仅可以帮助细胞保持其形状和内部组织，还可以提供机械支持，使细胞能够执行分裂和运动等基本功能。
Torkinib(PP242)
Torkinib (PP242)
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
