卡博替尼

卡博替尼名称

中文名：N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺
英文名：cabozantinib
中文别名：博卡替尼|卡博替尼|N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺|卡赞替尼
英文别名：更多

卡博替尼生物活性

描述：Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl和Flt3的IC50分别为0.035,1.3,4.6,7和11.3nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Met的/HGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>TAMReceptor信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR2:0.035nM(IC50)

Flt-1:12nM(IC50)

Flt-4:6nM(IC50)

FLT3:11.3nM(IC50)

c-Met:1.3nM(IC50)

c-Kit:4nM(IC50)

体外研究：Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂,IC50值分别为1.3和0.035nM。Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H,D1246N或K1262R(分别为IC50=3.8,1.18和14.6nM)。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用,这些激酶也与肿瘤病理生理学有关,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(分别为IC50=4.6,5.2,7,14.3和11.3nM)。在细胞试验中,Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感(IC50分别为19和9.9nM);然而,缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性(IC50分别为5,223和1,149nM)。MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当(IC50分别为6,421和1,851nM),而H441,H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感,IC50值为21,700,20,200,分别为10,800nM。此外,与野生型BaF3细胞(IC50=9,641nM)相比,表达人FLT3-ITD(急性髓性白血病中的活化突变)的BaF3细胞对Cabozantinib敏感(IC50=15nM)[2]。
体内研究：Cabozantinib(XL184)后肿瘤血管分布减少,3mg/kg时降低67％,30mg/kg降低83％[1]。在小鼠模型中,Cabozantinib显着改变肿瘤病理学,导致肿瘤和内皮细胞增殖减少,同时增加细胞凋亡和乳腺癌,肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是,用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷,已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量,Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性,没有毒性迹象,这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。
激酶实验：使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定IC50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值，使用AlphaScreenAssay评估激酶抑制的机制[2]。
细胞实验：在多种人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的影响，包括含有扩增的MET，SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞，MDA-MB-231和U87MG细胞，H441，H69，和PC3细胞系，以及BaF3细胞。将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的Cabozantinib处理细胞48小时，然后使用CellProliferationELISA，BrdUrd分析增殖[2]。
动物实验：小鼠[1]C57BL/6背景中的RIP-Tag2小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明，否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周龄。将Cabozantinib以5mg/mL的浓度悬浮于无菌盐水或水中，并通过管饲法每天施用7天。每天通过强饲法治疗7天的小鼠研究剂量依赖性效应：XL880（1,10,20,40或60mg/kg），Cabozantinib（3,10,30,40或60mg/kg）或XL999（25,40,50,60或75mg/kg）。在用XL880（40mg/kg）处理6小时，1,4,7或14天的小鼠中研究作用的时间过程。在用XL880（40mg/kg）处理7天的小鼠中研究戒断的影响，然后在0天，2天，7天或14天不进行治疗。每组含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu/nu小鼠。将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）]/2，小鼠随机分组（每组n=5）并口服单次100mg/kg剂量的Cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗MET进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸MET进行Western印迹。印迹剥离后，定量总MET作为上样对照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天，将C6细胞（5×106）皮下接种到后腹部。当肿瘤达到约250mg（3）植入后4天），将大鼠随机分组（每组8只）并用卡博替尼或水载体口服，每日一次口服治疗12天。通过口服强饲法以2mL/kg给予卡博替尼。每日收集体重，并测量肿瘤重量每周收集两次。百分比肿瘤生长抑制/回归值表示如下：1-[（第0天的平均治疗肿瘤重量-第0天的平均肿瘤重量）/（最后一天的平均载体肿瘤重量-第0天的平均肿瘤重量）]×100。通过单向ANOVA进行Cabozantinib治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤相对于给药前肿瘤的统计学分析，其显着性定义为P<0.05。在最终剂量后4小时收集血液，并制备血浆以确定卡博替尼的浓度。
参考文献：

[1].YouWK,etal.VEGFandc-Metblockadeamplifyangiogenesisinhibitioninpancreaticisletcancer.CancerRes,2011,71(14),4758-4768.

[2].YakesFM,etal.Cabozantinib(XL184),anovelMETandVEGFR2inhibitor,simultaneouslysuppressesmetastasis,angiogenesis,andtumorgrowth.MolCancerTher,2011,10(12),2298-2308.

[3].FuseMA,etal.CombinationTherapyWithc-MetandSrcInhibitorsInducesCaspase-DependentApoptosisofMerlin-DeficientSchwannCellsandSuppressesGrowthofSchwannomaCells.MolCancerTher.MolCancerTher.2017Nov;16(11):2387-2398.

卡博替尼物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：758.1±60.0°Cat760mmHg
分子式：C28H24FN3O5
分子量：501.506
闪点：412.3±32.9°C
精确质量：501.170013
PSA：98.78000
LogP：4.84
蒸汽压：0.0±2.6mmHgat25°C
折射率：1.688
储存条件：室温，干燥

卡博替尼安全信息

海关编码：2933499090

卡博替尼海关

海关编码：2933499090
中文概述：2933499090.其他含喹琳或异喹啉环系的化合物〔但未进一步稠合的〕.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途,乌洛托品请注明外观,6－己内酰胺请注明外观,签约日期
Summary：2933499090.othercompoundscontaininginthestructureaquinolineorisoquinolinering-system(whetherornothydrogenated),notfurtherfused.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

卡博替尼英文别名

：N'-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide
：[14C]-Cabozantinib
：Cometriq
：N-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
：cyclopropane-1,1-dicarboxylicacid[4-(6,7-dimethoxy-quinoline-4-yloxy)-phenyl]-amide(4-fluoro-phenyl)-amide
：1,1-Cyclopropanedicarboxamide,N-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-
：XL184
：UNII-1C39JW444G
：N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
：Cabozantinib
：BMS-907351
：1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
：N-{4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl}-N'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide
：XL-184
：XL184

卡博替尼重点介绍

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

KaBoTiNi

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