依鲁替尼

依鲁替尼名称

中文名：依鲁替尼
英文名：ibrutinib
中文别名：伊鲁替尼
英文别名：更多

依鲁替尼生物活性

描述：Ibrutinib(PCI-32765)是选择性,不可逆的Btk抑制剂,IC50值为0.5nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>BTK研究领域>>癌症
靶点：

IC50:0.5nM(Btk)

体外研究：依鲁替尼(PCI-32765)选择性抑制B细胞信号传导和激活。它抑制Btk的自身磷酸化(IC50=11nM),Btk生理底物PLCγ的磷酸化(IC50=29nM),以及进一步下游激酶ERK的磷酸化(IC50=13nM)[1]。依鲁替尼(PCI-32765)抑制BCR活化的原代B细胞增殖(IC50=8nM)。在FcγR刺激后,依鲁替尼(PCI-32765)抑制原代单核细胞中TNFα,IL-1β和IL-6的产生(IC50分别为2.6,0.5,3.9nM)[3]。
体内研究：依鲁替尼(PCI-32765)(3.125-50mg/kg,po)降低循环自身抗体的水平,并完全抑制胶原诱导的关节炎小鼠的疾病。依鲁替尼(PCI-32765)抑制MRL-Fas(lpr)狼疮模型中的自身抗体产生和肾病的发展。依鲁替尼(PCI-32765)(3.125-50mg/kg,po)可减少MRL-Fas(lpr)小鼠的肾脏疾病和自身抗体产生[1]。依鲁替尼(PCI-32765)(0.1μM)抑制激活诱导的CLL细胞增殖,诱导B细胞选择性细胞毒性,与T细胞相比,但改变激活诱导的T细胞细胞因子的产生[2]。依鲁替尼(PCI-32765)剂量依赖性地且有效地逆转治疗性CIA模型中的关节炎性炎症,ED50为2.6mg/kg/天。依鲁替尼(PCI-32765)也可预防CAIA模型中的临床关节炎[3]。
细胞实验：通过Ficoll-Hypaque梯度分离从健康人志愿者的外周血单核细胞分离原代人B细胞，然后使用人Miltenyl人B细胞分离试剂盒II进行阴性选择。在0.2mLRPMI加10％FBS中，100,000克B细胞用依鲁替尼（PCI-32765）（0.3nM-10μM）在一式三份孔中或载体对照中以0.1％DMSO终浓度在37°C下处理30分钟，5％CO2，然后用10μg/mL抗IgMF（ab’）2,5μg/mL抗CD3/CD28作为阴性对照或0.5μg/mLPMA（Phorbal12-myristate13-acetate）刺激细胞积极的控制。在37℃，5％CO2下刺激B细胞72小时。用CellTiterGlo试剂测量增殖并在发光计上测量。
动物实验：在第0天和第21天用含有牛II型胶原的弗氏’完全佐剂注射雄性DBA1/10laHsd小鼠。在第21天至第35天，当每只动物的平均临床评分为1.5（以5的等级）时，将小鼠随机分入治疗组。入选后开始依鲁替尼（PCI-32765）治疗（1.56-12.5mg/kg，口服）并持续18天。每只爪子每天给予每只小鼠临床评分。使用以下标准进行临床评分评估：0=正常;1=一只后爪或前爪关节受影响或最小弥漫性红斑和肿胀;2=两个后爪或前爪关节受累或轻度弥漫性红斑和肿胀;3=三个后爪或前爪关节受累或中度弥漫性红斑和肿胀;4=明显弥漫性红斑和肿胀或四位关节受影响;5=严重的弥漫性红斑和整个爪子严重肿胀，无法弯曲数字。
参考文献：

[1].HonigbergLA,etal.TheBrutontyrosinekinaseinhibitorPCI-32765blocksB-cellactivationandisefficaciousinmodelsofautoimmunediseaseandB-cellmalignancy.ProcNatlAcadSciUSA.2010Jul20;107(29):13075-80.

[2].HermanSE,etal.BrutontyrosinekinaserepresentsapromisingtherapeutictargetfortreatmentofchroniclymphocyticleukemiaandiseffectivelytargetedbyPCI-32765.Blood.2011Jun9;117(23):6287-96.

[3].ChangBY,etal.TheBrutontyrosinekinaseinhibitorPCI-32765amelioratesautoimmunearthritisbyinhibitionofmultipleeffectorcells.ArthritisResTher.2011Jul13;13(4):R115.

[4].WuH,etal.IrreversibleinhibitionofBTKkinasebyanovelhighlyselectiveinhibitorCHMFL-BTK-11suppressesinflammatoryresponseinrheumatoidarthritismodel.SciRep.2017Mar28;7(1):466.

依鲁替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：715.0±60.0°Cat760mmHg
分子式：C25H24N6O2
分子量：440.497
闪点：386.2±32.9°C
精确质量：440.196075
PSA：99.16000
LogP：2.92
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.696
储存条件：-20°C

依鲁替尼英文别名

：1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one
：Imbruvica
：PCI32765
：CRA-032765
：1-{(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl}-2-propen-1-one
：PCI-32765
：2-Propen-1-one,1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-
：PCI-32765-00
：Ibrutinib
：2-​Propen-​1-​one,1-​[(3R)​-​3-​[4-​amino-​3-​(4-​phenoxyphenyl)​-​1H-​pyrazolo[3,​4-​d]​pyrimidin-​1-​yl]​-​1-​piperidinyl]​-

依鲁替尼重点介绍

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