GSK2239633A

GSK2239633A名称

中文名：GSK2239633A
英文名：GSK2239633A
英文别名：更多

GSK2239633A生物活性

描述：GSK2239633A是一种CC趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂,抑制[125I]-TARC与人CCR4结合,pIC50为7.96±0.11。
相关类别：研究领域>>炎症/免疫
靶点：

[125I]-TARC-CCR4:7.96(pIC50)

体外研究：GSK2239633A是人CCR4的变构拮抗剂。GSK2239633A抑制[125I]-TARC与人CCR4的结合,pIC50为7.96±0.11,并且还抑制胸腺和活化调节趋化因子诱导(TARC)诱导的分离的人CD4+CCR4+T的F-肌动蛋白含量的增加。-细胞的pA2为7.11±0.29[1]。测量GSK2239633A(化合物3)对CCL17诱导的人CD4+CCR4+T细胞的F-肌动蛋白含量增加的影响。pEC50值为8.79±0.22[2]。
体内研究：静脉内给药后,血浆GSK2239633A显示快速,双相分布和缓慢终末消除(t1/2：13.5小时),表明GSK2239633A是低至中度清除药物。口服给药后,GSK2239633A的血液水平迅速达到Cmax(中位数tmax：1.0-1.5小时)。估计GSK2239633A的生物利用度很低,最大值仅为16％[1]。GSK2239633A(化合物9)在临床前动物研究中显示出良好的药代动力学数据(大鼠和比格犬的生物利用度分别为85％和97％)[3]。
细胞实验：从在过去10天内未服用药物的正常志愿者采集血液，并测量趋化因子诱导的CD4+CCR4+T细胞的丝状（F）-肌动蛋白含量的增加。简而言之，分离外周血单核细胞（PBMC）并用异硫氰酸荧光素缀合的抗人CD4和藻红蛋白缀合的抗CCR4抗体染色。然后将细胞与GSK2239633A（1μM）或载体（0.1％DMSO）在37℃温育30分钟，然后用激动剂刺激15秒。通过添加3％甲醛终止测定。用Alexafluor-647鬼笔环肽染色固定的细胞，测定每个样品1000个CD4+CCR4+细胞的平均荧光强度。这表示为同一样品中CD4+CCR4-细胞平均强度的一部分[2]。
动物实验：大鼠和狗[3]在雄性WistarHan大鼠（277-305g）或雄性SpragueDawley（crl：CD（SD））大鼠277-305g）和雄性Beagle犬（14-16kg;大约年龄）中测定药代动力学。单次口服和静脉内给药后3-4年，以使用先前的生理缩放技术帮助预测可能的人体药代动力学。在大鼠中，化合物（例如，GSK2239633A）静脉内和口服给予每种化合物每个化合物2只大鼠。1mg/kg的标称剂量用于静脉内（iv）和口服（po）给药，并且在常规的畜牧饲养方法下进行研究。将大鼠圈养在标准保持笼中并保持在受控环境中，自由获取食物和水。通过插入所有动物尾静脉的临时插管收集连续血液样品。对于静脉内给药的动物，将插管插入与用于给药的静脉分开的静脉中。在研究的每个阶段给药结束后，将狗保持在吊索中不超过2小时。使用血管病毒静脉内给药（推注，0.5mg/kg）化合物（例如GSK2239633A），并以交叉设计口服（管饲;1mg/kg）每只化合物的两只雄性Beagle犬。在给药后的前2小时通过血管造影从头静脉收集连续血液样品，并通过直接静脉穿刺进行研究的剩余部分。
参考文献：

[1].CahnA,etal.Safety,tolerability,pharmacokineticsandpharmacodynamicsofGSK2239633,aCC-chemokinereceptor4antagonist,inhealthymalesubjects:resultsfromanopen-labelandfromarandomisedstudy.BMCPharmacolToxicol.2013Feb28;14:14.

[2].SlackRJ,etal.AntagonismofhumanCC-chemokinereceptor4canbeachievedthroughthreedistinctbindingsitesonthereceptor.PharmacolResPerspect.2013Dec;1(2):e00019.

[3].MiahAH,etal.IdentificationofpyrazolopyrimidinearylsulfonamidesasCC-chemokinereceptor4(CCR4)antagonists.BioorgMedChem.2017Oct15;25(20):5327-5340.

GSK2239633A物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
分子式：C24H25ClN4O5S2
分子量：549.062
精确质量：548.095459
LogP：4.23
折射率：1.672
储存条件：2-8℃

GSK2239633A英文别名

：07ODS257BP
：GSK-2239633
：N-{3-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)sulfonyl]amino}-4-methoxy-1H-indazol-1-yl)methyl]benzyl}-2-hydroxy-2-methylpropanamide
：Propanamide,N-[[3-[[3-[[(5-chloro-2-thienyl)sulfonyl]amino]-4-methoxy-1H-indazol-1-yl]methyl]phenyl]methyl]-2-hydroxy-2-methyl-

GSK2239633A重点介绍

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免疫系统疾病引起的疾病分为两大类：免疫缺陷和自身免疫。 免疫疗法也经常用于免疫抑制（例如HIV患者）和患有其他免疫缺陷或自身免疫疾病的人。

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