(+)-JQ1

(+)-JQ1名称

中文名：(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
英文名：(S)-tert-butyl2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate
英文别名：更多

(+)-JQ1生物活性

描述：(+)-JQ-1是一种BETbromodomain抑制剂,抑制BRD4(1/2)的IC50分别为77nM和33nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>表观遗传学>>表观遗传读者域研究领域>>癌症
靶点：

IC50:77/33nM(BRD4(1/2))[1]

体外研究：(+)-JQ1代表溴结构域BET家族的有效,高度特异性和Kac竞争性抑制剂。(+)-JQ1(100nM,48小时)促进细胞纺锤,扁平化和角蛋白表达增加所表现出的鳞状分化。(+)-JQ1(250nM)诱导处理的NMC797细胞中角蛋白的快速表达,与(-)-JQ1(250nM)和载体对照相比,通过定量免疫组织化学测定。(+)-JQ1(250nM)引发与(-)-JQ1(250nM)相比,处理的NMC797细胞的强(3+)角蛋白染色的时间依赖性诱导[1]。(+)-JQ1是BET家族共激活蛋白BRD4的有效噻东嗪抑制剂(Kd=90nM),其通过MYC致癌基因的转录控制参与癌症的发病机理。(+)-JQ1的剂量范围研究表明H4Kac4结合的有效抑制,小鼠BRDT(1)的IC50值为10nM,人BRDT(1)的IC50值为11nM[2]。
体内研究：将具有已建立的肿瘤的匹配的小鼠组随机化为用(+)-JQ1(50mg/kg)或载体治疗,通过每日腹膜内注射施用。在随机化之前和治疗四天后,通过FDG-PET成像评估小鼠。用(+)-JQ1处理观察到FDG摄取显着降低。肿瘤体积测量证实JQ1治疗可减少肿瘤生长。(+)-JQ1的药代动力学研究在静脉内和口服给药后在CD1小鼠中进行。静脉内给药(5mg/kg)后(+)-JQ1的平均血浆浓度-时间曲线。静脉注射(+)-JQ1的药代动力学参数表现出优异的药物暴露(AUC=2090hr*ng/mL)和约1小时的半衰期(T1/2)。口服给药后(+)-JQ1的平均血浆浓度-时间曲线(10mg/kg)。口服(+)-JQ1的药代动力学参数显示出优异的口服生物利用度(F=49％),峰值血浆浓度(Cmax=1180ng/mL)和药物暴露(AUC=2090hr*ng/mL)[1]。
细胞实验：将NUT中线癌患者细胞系（797和11060）接种在T-25烧瓶中，并在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的DMEM（797）或RPMI（11060）中生长。用250nM（+）-JQ1,250nM（-）-JQ1或等体积的DMSO（0.025％）处理细胞。在所需的时间点，将2×106个细胞在4℃以500×g旋转5分钟并用PBS洗涤。将沉淀重悬于1mL冷PBS中并逐滴加入，同时在15mL聚丙烯离心管中轻轻涡旋至9mL70％乙醇。然后将固定的细胞在-20℃下冷冻过夜。第二天，将细胞在4℃下以500×g离心10分钟，并用3mL冷PBS洗涤。将细胞重悬于500μL碘化丙锭染色溶液（0.2mg/mLRNAseA，0.02mg/mL碘化丙啶，0.1％Triton-X的PBS溶液）中，并在37℃下孵育20分钟。然后将样品转移到冰上并在BDFACSCantoII上分析。生成直方图并使用FlowJo流式细胞术分析软件[1]进行细胞周期分析。
动物实验：小鼠[1]将具有确定肿瘤的小鼠的匹配群组随机化至用（+）-JQ1（50mg/kg）或载体治疗，通过每日腹膜内注射施用。对于静脉内尾静脉注射研究，用5mg/kg的单剂量（+）-JQ1处理雄性CD1小鼠（24-29g），对于口服管饲研究，用10mg/kg处理雄性CD1小鼠（24-29g）。在麻醉下用异氟醚以预定的时间间隔（0.033,0.083,0.25,0.5,1,2,4,5,8和24小时）通过眼眶后穿刺从动物中取出约150μL血液。每个时间点分析三只动物。将血液样品置于冰上并离心以在取样后15分钟内获得血浆样品（2000×g，4℃下5分钟）。将血浆样品储存在约-70℃直至进行分析。在整个研究过程中，小鼠可以免费获得食物和水。大鼠[2]用载体或（+）-JQ1（10mg/kg）处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。以1/100体重IP治疗。每天两次检查大鼠的死亡率并在第1,3,7,14和21天称重。治疗方案使用每天施用50mg/kgJQ1的4天，其余每天两次降至10mg/kg。该研究由于在一部分动物中出现不良反应。对于完成3周治疗的所有动物，如小鼠研究所述测定睾丸质量，精子活力和精子计数。简而言之，睾丸固定在Bouin’s并为组织学做准备。另一半用温热的M16缓冲液切碎，用于精子计数和运动性研究。
参考文献：

[1].FilippakopoulosP,etal.SelectiveinhibitionofBETbromodomains.Nature.2010Dec23;468(7327):1067-73.

[2].MatzukMM,etal.Small-moleculeinhibitionofBRDTformalecontraception.Cell.2012Aug17;150(4):673-84.

[3].PeirsS,etal.TargetingBETproteinsimprovesthetherapeuticefficacyofBCL-2inhibitioninT-cellacutelymphoblasticleukemia.Leukemia.2017Feb3.

[4].T?gelL,etal.DualTargetingofBromodomainandExtraterminalDomainProteins,andWNTorMAPKSignaling,Inhibitsc-MYCExpressionandProliferationofColorectalCancerCells.MolCancerTher.2016Jun;15(6):1217-26.

[5].SahniJM,etal.BromodomainandExtraterminalProteinInhibitionBlocksGrowthofTriple-negativeBreastCancersthroughtheSuppressionofAuroraKinases.JBiolChem.2016Nov4;291(45):23756-23768.

[6].NakamuraY,etal.Targetingofsuper-enhancersandmutantBRAFcansuppressgrowthofBRAF-mutantcoloncancercellsviarepressionofMAPKsignalingpathway.CancerLett.2017Aug28;402:100-109.

[7].BhattacharyyaS,etal.Alteredhydroxymethylationisseenatregulatoryregionsinpancreaticcancerandregulatesoncogenicpathways.GenomeRes.2017Nov;27(11):1830-1842.

[8].LvB,etal.Enhancementofadenovirusinfectionandadenoviralvector-mediatedgenedeliverybybromodomaininhibitorJQ1.SciRep.2018Aug1;8(1):11554.doi:10.1038/s41598-018-28421-x.

[9].HuangX,etal.TargetingEpigeneticCrosstalkasaTherapeuticStrategyforEZH2-AberrantSolidTumors.Cell.2018Sep20;175(1):186-199.e19.doi:10.1016/j.cell.2018.08.058.Epub2018Sep13.

(+)-JQ1物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：610.4±65.0°Cat760mmHg
分子式：C23H25ClN4O2S
分子量：456.988
闪点：322.9±34.3°C
精确质量：456.138672
PSA：97.61000
LogP：4.49
外观性状：whitetobeige
蒸汽压：0.0±1.7mmHgat25°C
折射率：1.657
储存条件：2-8°C
水溶解性：DMSO:soluble20mg/mL,clear

(+)-JQ1安全信息

危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport

(+)-JQ1文献1

更多文献：Epigeneticchemicalprobes.MüllerSandBrownPJ

Clin.Pharmacol.Ther.92(6),689-93,(2012)

：

(+)-JQ1英文别名

：(6s)-6-(2-Tert-butoxy-2-oxoethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-F][1,2,4]triazolo[4,3-A][1,4]diazepin-10-ium
：(+)-JQ1
：6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-aceticacid,4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-,1,1-dimethylethylester,(6S)-
：JQ1
：2-Methyl-2-propanyl[(6S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetate
：UNII-1MRH0IMX0W
：(+)-JQ-1

(+)-JQ1重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

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