INCB3344

INCB3344名称

中文名：INCB3344
英文名：INCB3344

INCB3344生物活性

描述：INCB3344是一种有效的CCR2拮抗剂,拮抗结合活性时,IC50为5.1nM(hCCR2)和9.5nM(mCCR2),拮抗趋化活性时,IC50为3.8nM(hCCR2)和7.8nM(mCCR2)。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>CCR信号通路>>免疫及炎症>>CCR研究领域>>炎症/免疫
靶点：

hCCR2:5.1nM(IC50)

mCCR2:9.5nM(IC50)

体外研究：INCB3344也是对大鼠和食蟹猴CCR2的有效拮抗剂,其结合拮抗作用的IC50值分别为7.3和16nM,对趋化性活性的拮抗作用分别为2.7和6.2nM。INCB3344是一种选择性hCCR2拮抗剂,对一组>50个离子通道,转运蛋白,趋化因子受体和其他选定的GPCR表现出超过1μM的IC50值。它也是一种选择性mCCR2拮抗剂,对小鼠CCR1和鼠CCR5分别显示>1μM和>3μM的IC50值,mCCR2是两种最同源的趋化因子受体[1]。首先通过使用鼠单核细胞系WEHI-274.1和125I标记的mCCL2作为示踪物,在全细胞结合测定中测试其抑制CCL2与CCR2结合的能力来评估INCB3344的药理学活性的表征。在该测定中,INCB3344的结合IC50被确定为10±5nM,并且在90nM的浓度下观察到>90％结合的抑制[2]。
体内研究：当静脉内施用于CD-1小鼠时,INCB3344表现出高清除率和适度的分布容量,导致1小时的短半衰期。然而,尽管其高清除率,但实现了良好的口服暴露,在10mg/kg的剂量下AUC为2664nMh。口服生物利用度为47％。相比之下,当以相同剂量口服给予Balb/c小鼠时,获得略微更好的口服暴露(AUC=3888nMh)。这种PK特性与其有效的抗mCCR2活性和良好的选择性相结合,使得该化合物适用于啮齿动物的模型研究[1]。INCB3344可防止醋酸脱氧皮质酮(DOCA)/盐诱导的CCR2血管表达变化。在另一系列实验中,与假手术动物相比,从DOCA/盐处理期第7天至第21天接受INCB3344的小鼠的主动脉中CCR2表达升高(≈1.5倍);然而,该水平的CCR2表达显着低于载体处理组中观察到的水平(P<0.05,n=6)。同样,在接受INCB3344的小鼠中,其受体配体CCL2在DOCA/盐处理的小鼠中的表达增加被钝化(P<0.05,n=6)。相比之下,接受媒介物或INCB3344的DOCA/盐处理的小鼠中CCL7,CCL8和CCL12的水平升高到相似的程度[3]。
激酶实验：WEHI274.1（鼠单核细胞系）细胞用于全细胞结合测定。将RPMI1640（VWR）中的细胞（5×105），+0.1％BSA+20mMHEPES（VWR）加入RPMI1640中的各种浓度的INCB3344中，然后立即加入150μM125I标记的mCCL2（小鼠CCL2）。（JE））并在室温（RT）下孵育30分钟。对于非特异性对照，添加0.3μMmCCL2代替INCB3344。然后通过1.2-μm聚偏二氟乙烯过滤器收获细胞，将过滤器风干，并通过在γ计数器中计数来确定结合。据报道，拮抗剂活性是特异性结合的IC50所需的抑制剂浓度。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合，通常占总结合的97％[2]。
细胞实验：将具有或不具有各种浓度的RPMI1640中的INCB3344的RPMI1640（VWR）中的WEHI-274.1细胞（5×105）加载到96孔改良的Boyden室中的8-μm聚碳酸酯滤器顶部的孔中。在过滤器下方，将具有或不具有INCB3344的30nMmCCL2或培养基置于相应的96孔板中。将密封的室在37℃，5％CO2下孵育45分钟。洗涤过滤器，用Wright-Giemsa染色，并通过显微镜计数在底室中向mCCL2迁移的细胞数。INCB3344拮抗CCR2介导的趋化性的能力被报道为特异性迁移至mCCL2的IC50值所需的抑制剂浓度。特定迁移定义为总迁移减去后台迁移。通过使用小鼠MIP-1α作为配体，使用类似的测定来确定INCB3344对CCR1介导的WEHI-274.1细胞趋化性的影响。此外，在INCB3344存在下类似地测试C5a，FMLP和RANTES以迁移WEHI-274.1细胞。对于INCB3344对CCR5介导的趋化性的影响的研究，将鼠T细胞用作以小鼠MIP-1β作为配体的细胞系统[2]。
动物实验：小鼠[3]在一部分实验中，DOCA/盐处理的小鼠被进一步随机分配接受CCR2拮抗剂，INCB3344（每天30mg/kg;HaoyuanChemexpressCoLtd）或载体（10％DMSO/0.9％羧甲基纤维素））通过每天腹腔注射，在诱导高血压后10天开始并持续至21天治疗期结束。用于这些实验的血压正常对照组由假处理的小鼠组成，所述小鼠从第10天至第21天接受载体。大鼠[4]使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250g）。在t=0基线测量后，在异氟烷/氧气（5％;2L/min）流量下轻度麻醉大鼠，并且鞘内施用25μL盐水（载体），1μgCCL2和/或1mMINCB3344。在L5和L6椎骨之间。在给药后30,60,90,120和240分钟测试动物一次。计算每个时间点的最大潜在效应（MPE）的百分比。
参考文献：

[1].XueCB,etal.DiscoveryofINCB3344,apotent,selectiveandorallybioavailableantagonistofhumanandmurineCCR2.BioorgMedChemLett.2010Dec15;20(24):7473-8

[2].BrodmerkelCM,etal.Discoveryandpharmacologicalcharacterizationofanovelrodent-activeCCR2antagonist,INCB3344.JImmunol.2005Oct15;175(8):5370-8.

[3].ChanCT,etal.ReversalofvascularmacrophageaccumulationandhypertensionbyaCCR2antagonistindeoxycorticosterone/salt-treatedmice.Hypertension.2012Nov;60(5):1207-12.

[4].DansereauMA,etal.SpinalCCL2pronociceptiveactionisnolongereffectiveinCCR2receptorantagonist-treatedrats.JNeurochem.2008Jul;106(2):757-69.

[5].ZhaoW,etal.EnrichmentofLy6ChimonocytesbymultipleGM-CSFinjectionswithHBVvaccinecontributestoviralclearanceinaHBVmousemodel.HumVaccinImmunother.2017Dec2;13(12):2872-2882.

[6].Aye-MonA,etal.CCR2upregulationinDRGneuronsplaysacrucialroleingastrichyperalgesiaassociatedwithdiabeticgastropathy.MolPain.2018Jan-Dec;14:1744806917751322.

[7].CassiniMF,etal.Mcp1PromotesMacrophage-DependentCystExpansioninAutosomalDominantPolycysticKidneyDisease.JAmSocNephrol.2018Oct;29(10):2471-2481.

INCB3344物理化学性质

分子式：C29H34F3N3O6
分子量：577.59
储存条件：2-8℃

INCB3344重点介绍

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内分泌系统由分泌激素的腺体和检测激素反应的受体组成。 为了响应环境刺激，内分泌系统分泌激素并将其用作化学信使，以协调长时间影响整个身体的生理，发育和生殖变化。 为了在整个生命周期中保持身体的正常功能，内分泌系统利用复杂的反馈机制来微调血液中激素的平衡。

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