TG-101348

TG-101348名称

中文名：N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
英文名：N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide
英文别名：更多

TG-101348生物活性

描述：Fedratinib(TG-101348)是JAK2的选择性抑制剂,IC50为3nM,比对JAK1和JAK3的选择性高35,334倍。
相关类别：信号通路>>表观遗传学>>JAK信号通路>>JAK/STAT信号通路>>JAK信号通路>>干细胞及Wnt通路>>JAK研究领域>>癌症
靶点：

JAK2:3nM(IC50)

JAK2(V617F):3nM(IC50)

Flt3:15nM(IC50)

Ret:48nM(IC50)

体外研究：Fedratinib(TG-101348)显着抑制JAK2V617F,Flt3和Ret,IC50分别为3nM,15nM和48nM。对于密切相关的JAK3,TG101348的IC50值高出300倍,是JAK1和TYK2家族成员的一种效力较弱的抑制剂。Fedratinib(TG-101348)抑制携带JAK2V617F突变的人成红细胞白血病(HEL)细胞系的增殖,以及表达人JAK2V617F(Ba/F3JAK2V617F)的鼠pro-B细胞系,IC50为305nM,分别为270nM。Fedratinib(TG-101348)也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至相当的水平,IC50为约420nM。Fedratinib(TG-101348)处理在平行抑制细胞增殖所需浓度的浓度下降低STAT5磷酸化。Fedratinib(TG-101348)以剂量依赖性方式诱导HEL和Ba/F3JAK2V617F细胞凋亡。在浓度高达10μM的对照正常人皮肤成纤维细胞中,Fedratinib不显示促凋亡活性,对成纤维细胞的抗增殖IC50>5μM[1]。Fedratinib(TG-101348)处理降低GATA-1表达,这与JAK2V617F+祖细胞分化的红系偏斜有关,并抑制STAT5以及GATAS310磷酸化[2]。Fedratinib(TG-101348)抑制HMC-1.1(KITV560G)细胞的增殖,其效力略低于HMC-1.2(KITD816V,KITV560G)细胞,IC50分别为740nM和407nM[3]。
体内研究：Fedratinib(TG-101348)具有有效治疗JAK2V617F相关骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在治疗的动物中,血细胞比容和白细胞计数在统计学上显着降低,剂量依赖性减少/消除髓外造血,并且至少在某些情况下,证据表明骨髓纤维化减弱,与替代终点相关,包括减少/消除JAK2V617F疾病负担,内源性红细胞集落形成的抑制和JAK-STAT信号转导的体内抑制。没有明显的毒性,对T细胞数没有影响[1]。口服Fedratinib(TG-101348)(120mg/kg)可显着抑制体内PV祖细胞红细胞分化[2]。
细胞实验：将大约2×103个细胞接种到具有指定浓度的抑制剂的100μLRPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。与Fedratinib孵育72小时后，向每个孔中加入50μLXTT染料，并在CO2培养箱中孵育4小时。着色的甲product产物通过分光光度法在450nm下测量，并在650nm下校正。使用GraphPadPrism4.0软件测定观察到50％效果（即，抑制增殖）的浓度（IC50）。所有实验一式三份进行，并将结果标准化为未处理细胞的生长。诱导EpoBa/F3的凋亡JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞通过用DMSO和增加浓度的Fedratinib进行DNA片段化来确定。
动物实验：简言之，向C57BL/6小鼠静脉内注射表达JAK2V617F的1×106全骨髓。在骨髓移植后第26天用不同的外周血计数评估疾病的完全发展。Fedratinib（TG-101348）通过口服管饲法每天两次（bid）以60mg/kg，120mg/kg或安慰剂从第28天开始给药42天。在研究开始前，研究期间和研究终点，使用EDTA玻璃毛细管通过眼眶后非致死性眼出血评估差异血细胞计数。在研究终点或在基于IUCAC批准的方案指示的时间处死C57/B16小鼠，所述方案包括通过中线延伸>10％重量，邋appearance外观，嗜睡和/或脾肿大来评估发病率。对于组织病理学，将组织固定在10％中性缓冲福尔马林中，包埋在石蜡中，并用苏木精和曙红染色，以评估纤维化，用网状蛋白染色。
参考文献：

[1].WernigG,etal.EfficacyofTG101348,aselectiveJAK2inhibitor,intreatmentofamurinemodelofJAK2V617F-inducedpolycythemiavera.CancerCell.2008Apr;13(4):311-20.

[2].GeronI,etal.SelectiveinhibitionofJAK2-drivenerythroiddifferentiationofpolycythemiaveraprogenitors.CancerCell.2008Apr;13(4):321-30.

[3].LashoT,etal.InhibitionofJAK-STATsignalingbyTG101348:anovelmechanismforinhibitionofKITD816V-dependentgrowthinmastcellleukemiacells.Leukemia.2010Jul;24(7):1378-80.

[4].MuCF,etal.CodeliveryofPonatinibandSAR302503byActiveBone-TargetedPolymericMicellesfortheTreatmentofTherapy-ResistantChronicMyeloidLeukemia.MolPharm.2017Jan3;14(1):274-283.

TG-101348物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：713.7±70.0°Cat760mmHg
分子式：C27H36N6O3S
分子量：524.678
闪点：385.5±35.7°C
精确质量：524.256958
PSA：120.09000
LogP：3.27
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.611
储存条件：-20°C

TG-101348安全信息

海关编码：29350090

TG-101348英文别名

：Fedratinib
：TG-101348
：N-(1,1-Dimethylethyl)-3-[[5-methyl-2-[[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide
：N-(2-Methyl-2-propanyl)-3-{[5-methyl-2-({4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}benzenesulfonamide
：SAR302503
：TG101348
：Benzenesulfonamide,N-(1,1-dimethylethyl)-3-[[5-methyl-2-[[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-
：TG101348
：N-tert-butyl-3-{[5-methyl-2-({4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}amino)pyrimidin-4-yl]amino}benzenesulfonamide
：2TA

TG-101348重点介绍

【TG-101348】凯途网TG-101348CAS号：936091-26-8，TG-101348MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询TG-101348。

生化试剂（Biochemical reagent）是指有关生命科学研究的生物材料或有机化合物，以及临床诊断、医学研究用的试剂。 从生物体中提取的或由化学合成的生物体的基本成分，用于生物成分的分析鉴定及生物制品的制造。

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