他喹莫德

他喹莫德名称

中文名：他喹莫德
英文名：4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide
英文别名：更多

他喹莫德生物活性

描述：Tasquinimod是一种口服抗血管生成剂,临床试验用于治疗去势抵抗性前列腺癌的。Tasquinimod与HDAC4Zn2+结合结构域结合的Kd值为10-30nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

HDAC4:10-30nM(Kd)

体外研究：Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30nM的Kd进行变构结合,这导致抑制N-CoR/HDAC3的共定位,从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子(例如HIF-1α)的脱乙酰化。。当骨髓来源的抑制细胞分化时,TAM分泌血管生成因子如VEGF,FGF,TNF-α和TGF-β。Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成,因为抑制S100A9/TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDAC4/N-CoR/HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化,MDSCs抑制其分化为TAMs[1]。Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺,与HDAC4和S100A9在癌症和浸润宿主细胞中的高亲和力结合,在受损的肿瘤微环境中抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod,TSP1mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外,暴露72小时后,TSP1mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高,表明Tasquinimod诱导的TSP1mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平(即50-100μM)下,mRNA水平在72小时下降,表明在这些浓度下额外的药物作用。Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加,如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加,检测到的细胞培养基中细胞外TSP1的积累也是统计学上显着的(p<0.05)。TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的,并且在10μM暴露于Tasquinimod24小时后可以清楚地检测到。此外,TSP1mRNA水平由Tasquinimod在激素不敏感细胞系LNCaP19中以10μM诱导,但在DU145细胞中不诱导[3]。
体内研究：当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠(即C57B1/6J或无胸腺裸鼠)0.1-30mg/kg(即0.2-74μmoles/kg)时,Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50％的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0mg/kg/d(即0.24-2.40μmoles/kg/天),相对于一系列(n>5)免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg/kg/天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生>80％的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制(p<0.05)[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。在接种后第7天开始以1mg/kg/天和10mg/kg/天暴露于Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比,1mg/kg/天和10mg/kg/天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低(p<0.001),说明Tasquinimod的抗肿瘤作用[3]。
细胞实验：两种人前列腺癌细胞系，CWR-22RH和LNCaP（ATCC）都是雄激素非依赖性的，但仍然对雄激素刺激生长敏感，表达PSA和突变的雄激素受体。在体外暴露于Tasquinimod（0.1-100μM）后，还测试了激素非依赖性细胞系LNCaP19和DU145的TSP1诱导。CWR-22RH，LNCaP和DU145在含有10％FCS和L-谷氨酰胺混合物的RPMI培养基1640中生长，而LNCAP19在含有10％无激素（RDCC）FCS的RPMI培养基中培养[3]。
动物实验：小鼠[3]NudeBALB/c小鼠用于皮下植入人前列腺肿瘤细胞LNCaP和CWR-22RH。在整个实验过程中每周两次用微量计测量肿瘤生长，并且在实验终止的当天通过重量测量最终肿瘤负荷。在接种后第7天开始以1mg/kg/天和10mg/kg/天（通过饮用水口服给药）的Tasquinimod分布。
参考文献：

[1].IsaacsJT,etal.TasquinimodIsanAllostericModulatorofHDAC4survivalsignalingwithinthecompromisedcancermicroenvironment.CancerRes.2013Feb15;73(4):1386-99.

[2].IsaacsJT,etal.Anti-cancerpotencyoftasquinimodisenhancedviaalbumin-bindingfacilitatingincreaseduptakeinthetumormicroenvironment.Oncotarget.2014Sep30;5(18):8093-106.

[3].OlssonA,etal.Tasquinimod(ABR-215050),aquinoline-3-carboxamideanti-angiogenicagent,modulatestheexpressionofthrombospondin-1inhumanprostatetumors.MolCancer.2010May17;9:107.

他喹莫德物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：501.5±50.0°Cat760mmHg
分子式：C20H17F3N2O4
分子量：406.355
闪点：257.1±30.1°C
精确质量：406.114044
PSA：71.77000
LogP：2.63
外观性状：whitesolid
蒸汽压：0.0±1.4mmHgat25°C
折射率：1.606
储存条件：-20℃

他喹莫德合成线路

：

4-三氟甲基-N-甲基苯胺

22864-65-9

4-羟基-5-甲氧基-1-甲基…

248282-18-0

~66%

他喹莫德

254964-60-8

：文献：ActiveBiotechABPatent:EP1095021B1,2003;Locationinpatent:Page/Pagecolumn9;
：

4-羟基-5-甲氧基-1-甲基…

1354639-61-4

4-三氟甲基-N-甲基苯胺

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~98%

他喹莫德

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：文献：ACTIVEBIOTECHAB;BOCK,LillemorMaria;HOLMBERG,PaerHenning;JANSSON,Karl-ErikPatent:WO2012/4338A1,2012;Locationinpatent:Page/Pagecolumn13;16;
：

4-三氟甲基-N-甲基苯胺

22864-65-9

4-羟基-5-甲氧基-1-甲基…

248282-13-5

~60%

他喹莫德

254964-60-8

：文献：Joensson,Stig;Andersson,Gunnar;Fex,Tomas;Fristedt,Tomas;Hedlund,Gunnar;Jansson,Karl;Abramo,Lisbeth;Fritzson,Ingela;Pekarski,Olga;Runstroem,Anna;Sandin,Helena;Thuvesson,Ingela;Bjoerk,AndersJournalofMedicinalChemistry,2004,vol.47,#8p.2075-2088
：

2-氨基-6-甲氧基苯甲酸

53600-33-2

~%

他喹莫德

254964-60-8

：文献：JournalofMedicinalChemistry,,vol.47,#8p.2075-2088
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5-甲氧基-1H-苯并[d][…

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~%

他喹莫德

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5-甲氧基-1-甲基-1H-苯…

91105-97-4

~%

他喹莫德

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：文献：JournalofMedicinalChemistry,,vol.47,#8p.2075-2088

他喹莫德英文别名

：UNII-756U07KN1R
：ABR-215050
：N-methyl-N(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-quinoline-3-carboxamide
：1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-quinolinecarboxamide
：Tasquinimod[INN]
：3-Quinolinecarboxamide,1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-
：ABR215050
：4-Hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide
：Tasquinimod
：4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[(4-trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide

他喹莫德重点介绍

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中草药化学是指运用现代化学的理论和方法研究中草药化学成分的科学，中草药化学研究的对象是中草药中的化学成分，中草药所含化学成分很复杂，通常有糖类、氨基酸、蛋白质、油脂、蜡、酶、色素、维生素、有机酸、鞣质、无机盐、挥发油、生物碱、甙类等。每一种中草药都可能含有多种成分。

TaKuiMoDe

他喹莫德