Linsitinib
Linsitinib
常用名：Linsitinib
CAS号：867160-71-2
英文名：OSI-906(Linsitinib)
中文别名：N/A
Linsitinib名称
中文名：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇
英文名：3-[8-amino-1-(2-phenylquinolin-7-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutan-1-ol
英文别名：更多
Linsitinib生物活性
描述：Losmapimod是IGF-1和胰岛素受体的双重抑制剂,IC50分别为35和75nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>IGF-1R信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>胰岛素受体研究领域>>癌症
靶点：
IC50:35nM(IGF-1R),75nM(InsR)
体外研究：Linsitinib抑制IGF-1R自身磷酸化和下游信号蛋白Akt,ERK1/2和S6激酶的激活,IC50为0.028至0.13μM。Linsitinib通过与C-螺旋的相互作用实现靶蛋白的中间构象。Linsitinib在肝微粒体中显示出有利的代谢稳定性。Linsitinib在1μM浓度下完全抑制IR和IGF-1R磷酸化。Linsitinib抑制几种肿瘤细胞系的增殖,包括非小细胞肺癌和结直肠癌(CRC)肿瘤细胞系,EC50为0.021-0.810μM[1]。
体内研究：Linsitinib在IGF-1R驱动的异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长,在75mg/kg和60％TGI的剂量下具有100％TGI和55％消退,并且在25mg/kg的剂量下无消退。Linsitinib给药在狗,大鼠和小鼠中诱导其自身的不同消除半衰期,消除半衰期分别为1.18小时,2.64小时和2.14小时。在雌性Sprague-Dawley大鼠和女性CD-1小鼠中每日一次的不同单剂量的Linsitinib给药显示Vmax与Linsitinib剂量不是剂量成比例的。在给药12天后,Linsitinib以25mg/kg的剂量升高血糖水平。LIZitinib在IGF-1R驱动的全长人IGF-1R(LISN)异种移植小鼠模型中以75mg/kg的单剂量给药,在4至24小时内用血浆药物实现IGF-1R磷酸化(80％)的最大抑制浓度为26.6-4.77μM[1]。在NCI-H292异种移植物小鼠中以60mg/kg的单剂量施用的Linsitinib在体内治疗后2,4和24小时抑制葡萄糖的摄取。Linsitinib抑制NCI-H292异种移植小鼠模型中肿瘤的生长[2]。
激酶实验：蛋白激酶测定或者通过基于ELISA的测定方法（IGF-1R，IR，EGFR和KDR）在内部进行，或者通过使用100μM浓度的ATP的放射测定方法进行。内部ELISA测定使用聚（Glu：Tyr）作为与96孔测定板表面结合的底物，并使用与辣根过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体检测磷酸化。通过测量405/490nm处的吸光度，使用ABTS作为过氧化物酶底物定量结合的抗体。所有测定使用纯化的重组激酶催化结构域人IGF-1R或EGFR的重组酶在昆虫细胞中表达为NH2-末端谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白，并在室内纯化。IC50值由抑制百分比对log10化合物浓度的S形剂量-反应曲线确定。除非另有说明，否则使用内部测定进行至少三次一式两份的测量。使用ProfilerProTM激酶选择性测定试剂盒，对一组激酶分析浓度为1μM的Linsitinib。
细胞实验：对于细胞增殖的测定，将细胞接种到含有10％FCS的适当培养基中的96孔板中，并在Linsitinib存在下以各种浓度培养3天。使用CellTiterGlo通过细胞内ATP含量的发光定量来确定细胞生长的抑制。数据表示为最大增殖的一部分，通过将存在不同浓度的Linsitinib时的细胞密度除以仅用载体（DMSO）处理的对照细胞的细胞密度来计算。
动物实验：在指数细胞生长期间从细胞培养瓶中收获细胞，用无菌PBS洗涤两次至合适的浓度，然后皮下植入雌性nu/nuCD-1小鼠的右胁腹。将肿瘤建立至200±50mm3大小，然后随机分成8只小鼠的治疗组，每组用于功效研究。如所示口服施用Linsitinib或媒介物。所示的％TGI值是整个给药期间的中值％TGI。505的TGI被认为是重要的。生长延迟计算为TC，T和C是治疗（T）组和对照（C）组中平均肿瘤大小达到初始肿瘤体积的400％的天数。治疗不包括在此计算中。
参考文献：
[1].MulvihillMJ,etal.DiscoveryofOSI-906:aselectiveandorallyefficaciousdualinhibitoroftheIGF-1receptorandinsulinreceptor.FutureMedChem.2009Sep;1(6):1153-71.
[2].McKinleyET,etal.18FDG-PETpredictspharmacodynamicresponsetoOSI-906,adualIGF-1R/IRinhibitor,inpreclinicalmousemodelsoflungcancer.ClinCancerRes.2011May15;17(10):3332-40.
[3].LiW,etal.Effectivenessofinhibitorrapamycin,saracatinib,linsitinibandJNJ-38877605againsthumanprostatecancercells.IntJClinExpMed.2015Apr15;8(4):6563-7.
[4].TajimaK,etal.Metabolicrecoveryoflipodystrophy,liversteatosis,andpancreaticβcellproliferationafterthewithdrawalofOSI-906.SciRep.2017Jun23;7(1):4119.
[5].MayuKyohara,etal.SerumquantitativeproteomicanalysisrevealssolubleEGFRtobeamarkerofinsulinresistanceinmalemiceandhumans.Endocrinology.2017Oct5.
Linsitinib物理化学性质
密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C26H23N5O
分子量：421.494
精确质量：421.190247
PSA：89.33000
LogP：3.23
外观性状：白色至黄色固体
折射率：1.748
储存条件：-20℃
Linsitinib合成线路
：
2-苯基喹啉-7-频哪醇硼酸酯
867164-54-3
顺式-3-(8-氨基-1-溴咪…
936901-75-6
~66%
Linsitinib
867160-71-2
：文献：OSIPHARMACEUTICALS,LLC;CASTELHANO,Arlindo,L.;CUTTING,Gary,A.;LOCKE,Andrew,J.;MAO,Yunyu;MULVIHILL,Kristen,Michelle;NORRIE,Robert;O’BRIEN,Andrew,J.;PARK,Stuart,R.;RECHKA,Josef,A.;STEVENS,Andrew,Michael;THOMAS,Christopher,I.Patent:WO2012/16095A1,2012;Locationinpatent:Page/Pagecolumn12-13;
：
3-(1-BROMO-8-CH…
936901-73-4
~%
Linsitinib
867160-71-2
：文献：WO2012/16095A1,;
Linsitinib英文别名
：cis-3-[8-amino-1-(2-phenyl-quinolin-7-yl)-imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutanol
：OSI-906(Linsitinib)
：Kinome_3532
：cis-3-(8-amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo(1,5-a)pyrazin-3-yl)-1-methylcyclobutanol
：Cyclobutanol,3-[8-amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methyl-,cis-
：Linsitinib
：cis-3-[8-amino-1-(2-phenylquinolin-7-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-1-methylcyclobutan-1-ol
：OSI906
：cis-3-[8-Amino-1-(2-phenyl-7-quinolinyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutanol
：OSI-906AA
：OSI-906
Linsitinib重点介绍
【Linsitinib】凯途网LinsitinibCAS号：867160-71-2，LinsitinibMSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询Linsitinib。
蛋白质研究可以追朔到19世纪初。1838年德国科学家G.J.Mudler在文章中提出了Protein一词，后来曾用过许多其他的词汇，直到本世纪初才统一用Protein一词。此词来源于希腊文Προτο，意思是“最原初的”，中文译为“蛋白质”。曾建议译成“朊”，但因蛋白质一词使用已久，因此未被推广。
Linsitinib
Linsitinib
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室:
