Pexacerfont

Pexacerfont名称

中文名：Pexacerfont
英文名：N-[(2R)-butan-2-yl]-8-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2,7-dimethylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
英文别名：更多

Pexacerfont生物活性

描述：Pexacerfont是一种选择性的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂,作用于人CRF1受体,IC50为6.1±0.6nM。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>CRFR研究领域>>神经疾病
靶点：

IC50:6.1±0.6nM(humanCRF1receptor)[1]

体外研究：Pexacerfont对人CRF1受体具有强效和特异性抑制作用(IC50=6.1±0.6nM),对CRF结合蛋白和生物胺受体的亲和力(IC50>1000nM)低于1000倍[1]。
体内研究：Pexacerfont(BMS-562086)在大鼠(1-10mg/kg,口服)中对防御性戒断和高度加迷宫模型的焦虑有活性。在静脉推注剂量后,血浆Pexacerfont浓度在大鼠,狗和黑猩猩中表现出多指数下降。Pexacerfont的CLp在大鼠(17.9mL/kg每分钟)和狗(11.6mL/kg每分钟)中高于黑猩猩(2.0mL/kg每分钟)。假设Pexacerfont的CLp值接近这三个物种中CLb的值,Pexacerfont在大鼠,狗和黑猩猩中的估计肝脏提取率分别为0.32,0.38和0.08(通过将CLp除以各自的肝血流量计算得出)对于大鼠,狗和黑猩猩,每分钟55.2,30.9和25.5mL/kg。CLb等于CLp的假设至少在大鼠中是合理的,其中在给药后1小时BMS-562086-等效放射性的血浆与血浆浓度比为0.95[1]。
细胞实验：将第50至60代的Caco-2细胞以60,000个细胞/cm2的密度接种在24孔Transwell板的聚碳酸酯膜上。将细胞在培养基中培养21至25天，培养基由Dulbecco改良的Eagle培养基组成，该培养基补充有10％胎牛血清，0.5mMHEPES，1％非必需氨基酸，1％L-谷氨酰胺，100U/mL青霉素-G，和100μg/mL链霉素。在渗透性研究之前，将顶端（AP）和基底外侧（BL）培养基替换为转运缓冲液（补充有2％N，N-二甲基乙酰胺，pH7.4的Hanks’平衡盐溶液）。通过用含有25μMBMS-562086的转运缓冲液替换AP培养基来启动AP至BL渗透性研究。所有渗透性实验均在37℃下进行。测量上皮电阻（TEER）值以评估细胞单层完整性。在每个实验的开始和结束时获得TEER值。在整个实验中，只有TEER值在400和500Ω/cm2之间的孔用于研究。以与其他转运实验相同的方式进行甘露醇（25或100μM）转运实验。甘露醇作为Caco-2细胞单层完整性的探针[1]。
动物实验：大鼠[1]一组雄性Sprague-Dawley大鼠（n=3,0.34-0.35kgb.wt.）装有单个颈静脉插管，用于口服给药，第二组雄性Sprague-Dawley大鼠（n装有双颈静脉插管的装置用于静脉内给药。=3,0.34-0.35kgb.wt.）。所有大鼠在使用前禁食约18小时并在给药后禁食4小时。随意提供水。将Pexacerfont（BMS-562086）通过管饲法以5mg/kg的单剂量在0.5％甲基纤维素水溶液中口服给予三只大鼠。通过颈静脉插管以1mg/kg在盐水中的20％乙醇中给予三只大鼠静脉推注剂量的Pexacerfont。通过颈静脉插管收集血液样本（每只动物0.2mL/时间点），用于分析Pexacerfont，0,0.08（仅静脉内剂量），0.17（仅静脉内剂量），0.25,0.5,0.75,1,2,4，给药后8,12,24,48,72和96小时。通过在1000g和5℃下离心10分钟从血液样品制备血浆。
参考文献：

[1].ZhouL,etal.InvitroandinvivometabolismandpharmacokineticsofBMS-562086,apotentandorallybioavailablecorticotropin-releasingfactor-1receptorantagonist.DrugMetabDispos.2012Jun;40(6):1093-103.

Pexacerfont物理化学性质

分子式：C18H24N6O
分子量：340.42300
精确质量：340.20100
PSA：80.46000
LogP：2.75240
储存条件：2-8℃

Pexacerfont合成线路

：

(R)-(-)-2-氨基丁烷

13250-12-9

4-Chloro-8-(6-m…

459856-19-0

~81%

Pexacerfont

459856-18-9

：文献：Broxer,Sevrine;Fitzgerald,MonicaA.;Sfouggatakis,Chris;Defreese,JessicaL.;Barlow,Evan;Powers,GeraldL.;Peddicord,Michael;Su,Bao-Ning;Tai-Yuen,Yue;Pathirana,Charles;Sherbine,JamesP.OrganicProcessResearchandDevelopment,2011,vol.15,#2p.343-352
：

2-(6-甲氧基-2-甲基吡啶…

853569-73-0

~%

Pexacerfont

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potassium1-cya…

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~%

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5-amino-4-(6-me…

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Pexacerfont

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：文献：Broxer,Sevrine;Fitzgerald,MonicaA.;Sfouggatakis,Chris;Defreese,JessicaL.;Barlow,Evan;Powers,GeraldL.;Peddicord,Michael;Su,Bao-Ning;Tai-Yuen,Yue;Pathirana,Charles;Sherbine,JamesP.OrganicProcessResearchandDevelopment,2011,vol.15,#2p.343-352

Pexacerfont英文别名

：unii-lf1vbg4zuk
：pexacerfont
：crf1antagonist

Pexacerfont重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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