Foretinib
Foretinib
常用名:Foretinib
CAS号:849217-64-7
英文名:Foretinib (GSK1363089)
中文别名:N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
Foretinib名称
中文名:2-溴-1-(4-氟苯基)-1-丁酮
英文名:N-(3-Fluoro-4-((6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinolin-4-yl)-oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
中文别名:N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
英文别名:更多
Foretinib生物活性
描述:Foretinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制Met和KDR的IC50分别为0.4nM和0.9nM。
相关类别:信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Met的/HGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点:
KDR:0.9nM(IC50)
c-Met:0.4nM(IC50)
体外研究:Foretinib抑制HGF受体家族酪氨酸激酶,Met的IC50值为0.4nM,Ron的IC50值为3nM。Foretinib还抑制KDR,Flt-1和Flt-4,IC50值分别为0.9nM,6.8nM和2.8nM。Foretinib抑制B16F10,A549和HT29细胞的集落生长,IC50分别为40nM,29nM和165nM[1]。最近的一项研究表明,Foretinib在胃癌细胞系MKN-45和KATO-III中对细胞生长的影响不同。Foretinib抑制MKN-45细胞中MET和下游信号分子的磷酸化,而靶向KATO-III细胞中的GFGR2[2]。
体内研究:Foretinib(100mg/kg,po)导致B16F10肿瘤Met和配体磷酸化的显着抑制(例如,HGF或VEGF)诱导肝脏中Met和Flk-1/KDR的受体磷酸化,这两种情况持续24小时。Foretinib(30-100mg/kg,每日一次,口服)导致肿瘤负荷减轻。用30和100mg/kgForetinib治疗后肺表面肿瘤负荷分别减少50%和58%。携带B16F10实体瘤的小鼠的Foretinib治疗也分别导致30和100mg/kg的剂量依赖性肿瘤生长抑制为64%和87%。对于这两项研究,Foretinib的给药耐受性良好,没有明显的体重减轻[1]。Foretinib被开发用于通过Met靶向HGF的异常信号传导并同时靶向参与肿瘤血管生成的几种受体酪氨酸激酶。Foretinib在2至4小时内导致人异种移植物中的肿瘤出血和坏死,并且在96小时(每日5次剂量后)观察到最大的肿瘤坏死,导致完全消退[3]。
激酶实验:使用三种测定形式之一研究激酶抑制:[33P]磷酸转移,荧光素酶偶联化学发光或AlphaScreen酪氨酸激酶技术。使用XLFit.33P-磷酸转移激酶试验通过非线性回归分析计算IC50。反应在384孔白色透明底部高结合微量滴定板中进行。在含有40μg/mL底物(聚(Glu,Tyr)4:1,22.5mMNa2CO3,27.5mMNaHCO3,50mMNaCl的50μL体积的包被缓冲液中,用2μg/孔的蛋白质或肽底物包被平板。3mMNaN3。在室温(RT)下孵育过夜后,用50μL测定缓冲液洗涤涂覆的板一次。将测试化合物和酶与33P-γ-ATP(3.3μCi/nmol)组合,总体积为20μL。将反应混合物在室温下孵育2小时并通过抽吸终止。随后用0.05%Tween-PBS缓冲液(PBST)洗涤微量滴定板6次。加入闪烁液(50μL/孔)并测量33P。使用MicroBeta闪烁计数器进行液体闪烁光谱测定。荧光素酶偶联化学发光测定法在384孔白色中等结合微量滴定板中进行反应。第一步,将酶和化合物合并,孵育60分钟;通过加入反应开始反应ATP和p肽底物(聚(Glu,Tyr)4:1)在20μL的最终体内,并在室温下孵育2-4小时。激酶反应后,加入20μL等份的KinaseGlo,并使用Victor平板读数器测量发光信号。ATP总消耗量限制在50%。AlphaScreenTM酪氨酸激酶试验使用包被有链霉抗生物素蛋白和包被有PY100抗磷酸酪氨酸抗体的受体珠的供体珠。生物素化的聚(Glu,Tyr)4:1用作底物。通过在供体-受体珠复合物形成后通过发光添加供体/受体珠来测量底物磷酸化。将激酶和测试化合物合并并预孵育60分钟,然后在384孔白色中等结合微量滴定板中加入ATP和总体积为20μL的生物素化聚(Glu,Tyr)。将反应混合物在室温下温育1小时。通过添加10μL含有75mMHepes,pH7.4,300mMNaCl,120mMEDTA,0.3%BSA和0.03%Tween-20的15-30μg/mLAlphaScreen珠悬浮液来淬灭反应。在室温下孵育2-16小时后,使用AlphaQuest读数器读板。
细胞实验:将B16F10,A549和HT29细胞(每孔1.2×103)与软琼脂混合,并接种在含有10%FBS和EXEL-2880的96孔板上的基础琼脂层上。对于含氧量正常的条件,将板在21%氧气,5%CO2和74%氮气中孵育(37℃)12至14天,而在低氧条件下孵育(37℃)在缺氧室中进行1%氧气,5%CO2和94%氮气。在添加50%AlamarBlue和荧光检测后,在每种条件下评估菌落数。
动物实验:在幼稚小鼠或携带B16F10肿瘤的小鼠中进行体内靶调节研究。通过口服强饲法以10mL/kg施用Foretinib或载体(0.9%生理盐水)。为了检查肝脏中的Met磷酸化,在收获前10分钟静脉内施用HGF(10μg/小鼠)。为了检查肺中的Flk-1/KDR磷酸化,在收获前30分钟静脉注射VEGF(10μg/小鼠)0.5小时后。通过免疫印迹分析确定受体磷酸化分析。
参考文献:
[1].QianF,etal.Inhibitionoftumorcellgrowth,invasion,andmetastasisbyEXEL-2880(XL880,GSK1363089),anovelinhibitorofHGFandVEGFreceptortyrosinekinases.CancerRes,2009,69(20),8009-8016.
[2].KataokaY,etal.Foretinib(GSK1363089),amulti-kinaseinhibitorofMETandVEGFRs,inhibitsgrowthofgastriccancercelllinesbyblockinginter-receptortyrosinekinasenetworks.InvestNewDrugs,2011.
[3].EderJP,etal.AphaseIstudyofforetinib,amulti-targetedinhibitorofc-Metandvascularendothelialgrowthfactorreceptor2.ClinCancerRes,2010,16(13),3507-3516.
Foretinib物理化学性质
密度:1.4±0.1g/cm3
沸点:828.5±65.0°Cat760mmHg
分子式:C34H34F2N4O6
分子量:632.654
闪点:454.8±34.3°C
精确质量:632.244629
PSA:116.45000
LogP:5.12
蒸汽压:0.0±3.0mmHgat25°C
折射率:1.649
储存条件:-20°C
Foretinib合成线路
:
3-Fluoro-4-{[6-…
479690-10-3
1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸
849217-48-7
~86%
Foretinib
849217-64-7
:文献:WO2011/9095A1,;Page/Pagecolumn18-20;WO2011/009095A1
:
N1'-[3-fluoro-4…
849217-50-1
4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐
57616-74-7
~70%
Foretinib
849217-64-7
:文献:WO2005/30140A2,;Page/Pagecolumn209;WO2005/030140A2
:
4-(3-((4-氯-6-甲氧…
205448-32-4
N-(3-fluoro-4-h…
849217-58-9
~81%
Foretinib
849217-64-7
:文献:US2010/81805A1,;Page/Pagecolumn13-14;
Foretinib英文别名
:4-(4-(o-Methoxyphenyl)piperazinyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-butanoldihydrochloride
:1-Butanol,4-(4-(o-methoxyphenyl)piperazinyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-,dihydrochloride
:4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butan-1-oldihydrochloride
:1,1-Cyclopropanedicarboxamide,N-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-
:EXEL-2880
:4-(4-Hydroxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl)-1-(o-methoxyphenyl)piperazinedihydrochloride
:N-[3-fluoro-4-([6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl]oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
:Foretinib
:N1-{3-fluoro-4-[(6-(methyloxy)-7-{[3-(4-morpholinyl)propyl]oxy}-4-quinolinyl)oxy]phenyl}-N1'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide
:N-[3-Fluoro-4-({6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide
Foretinib重点介绍
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天然产物从自然界存在的生物体内分离、提取得到的有机化合物称为天然产物。它们是在动、植物体内,通过生化作用和光合作用形成的。
Foretinib
Foretinib
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室: