PRN1371

PRN1371名称

中文名：PRN1371
英文名：PRN1371

PRN1371生物活性

描述：PRN1371是高度选择性和有效的FGFR1-4抑制剂,IC50值分别为0.6,1.3,4.1和19.3nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

FGFR1:0.6nM(IC50)

FGFR2:1.3nM(IC50)

FGFR3:4.1nM(IC50)

FGFR4:19.3nM(IC50)

体外研究：PRN1371呈现出高生化和细胞效力的独特特征(FGFR1IC50=0.6nM,SNU16IC50=2.6nM),延长靶标参与(FGFR1占据24h=96％),1μM时hERG抑制100μM。针对251种激酶的PRN1371的更广泛的全基因组生化分析仅鉴定FGFR1-4和CSF1R被有效抑制[1]。
体内研究：PRN1371在大鼠,狗和食蟹猴中的PK研究显示所有物种中的快速iv清除。PRN1371显示快速清除(Cl=160mL/min/kg),但给药po(20mg/kg)显示高剂量口服(AUC=4348h·ng/mL)和合理的半衰期(t1/2=3.8)H)。低水平的pFGFR2证实了PRN1371阻断肿瘤组织中FGFR2活性的能力。在治疗27天后,PRN1371在10mg/kgbid的最高剂量下诱导肿瘤体积的剂量依赖性减少和高达68％的肿瘤生长抑制。所有剂量均耐受良好,没有明显的体重减轻。PRN1371游离碱每天一次口服给药,作为粉末在胶囊中连续28天。剂量范围为15至35mg的人血浆浓度证实良好的口服暴露,快速全身清除,从第1天至第15天没有累积,以及AUC的剂量依赖性增加。尽管使用了预防性磷酸盐结合剂[1],但所有剂量的血清磷酸盐(一种FGFR抑制的药效标志物)都会增加,并显示剂量依赖性增加20至35毫克。
激酶实验：使用Caliper毛细管电泳系统测定酶抑制，所述毛细管电泳系统基于电荷分离磷酸化和非磷酸化肽。首先将不同浓度的PRN1371与酶预孵育15分钟。加入肽底物，ATP和Mg2+引发反应，并在25℃下孵育3小时。为了停止反应，将混合物用EDTA淬灭。缓冲液是100mMHEPES，pH7.5,0.1％BSA，0.01％TritonX-100,1mMDTT，10mMMgCl2,10mM原钒酸钠，10μMβ-甘油磷酸盐和1％DMSO。ATP反应的ATP浓度为ATP的预定值[1]。
细胞实验：首先将SNU16细胞接种到384孔板中，并添加PRN1371，使得最高的最终化合物浓度为5μM。将细胞与PRN1371在37℃下孵育72小时。为了检测活力，添加Presto-Blue细胞活力试剂。使用具有530nm激发和590nm发射的荧光模式的AnalystHT读取板[1]。
动物实验：小鼠：使用具有高过表达FGFR2的SNU16胃癌异种移植小鼠模型评估PRN1371的药效学和功效研究。在植入皮下SNU16肿瘤的裸鼠中，在10mg/kg口服剂量后8小时通过蛋白质印迹测量肿瘤中的pFGFR2水平。低水平的pFGFR2证实了化合物34阻断肿瘤组织中FGFR2活性的能力。通过在相同的SNU16异种移植模型中测量肿瘤生长抑制来确定功效[1]。
参考文献：

[1].BrameldKA,etal.DiscoveryoftheIrreversibleCovalentFGFRInhibitor8-(3-(4-Acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one(PRN1371)fortheTreatmentofSolidTumors.JMedChem.2017Aug10;60(15):6516-6527.

PRN1371物理化学性质

分子式：C26H30Cl2N6O4
分子量：561.46
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

PRN1371重点介绍

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内分泌系统由分泌激素的腺体和检测激素反应的受体组成。 为了响应环境刺激，内分泌系统分泌激素并将其用作化学信使，以协调长时间影响整个身体的生理，发育和生殖变化。 为了在整个生命周期中保持身体的正常功能，内分泌系统利用复杂的反馈机制来微调血液中激素的平衡。

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