马赛替尼

马赛替尼名称

中文名：马赛替尼
英文名：masitinib
中文别名：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]氨基]苯基]苯甲酰胺|马塞替尼
英文别名：更多

马赛替尼生物活性

描述：Masitinib是一种口服的Kit抑制剂,IC50为200nM。它也可抑制PDGFRα/β,IC50为540nM/800nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PDGFR研究领域>>癌症
靶点：

IC50:200nM(Kit),540nM(PDGFRα),800nM(PDGFRβ)

体外研究：Masitinib是一种竞争性ATP抑制剂,浓度≤500nM。Masitinib还有效抑制重组PDGFR和细胞内激酶Lyn,并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体3.相反,Masitinib显示出对Abl和c-Fms的弱抑制。与伊马替尼相比,Masitinib更强烈地抑制脱颗粒,细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型Kit的Ba/F3细胞中,masitinib抑制SCF(干细胞因子)诱导的细胞增殖,IC50为150nM,而抑制IL-3刺激的增殖的IC50约为>10μM。在表达PDGFRα的Ba/F3细胞中,masitinib抑制PDGF-BB刺激的增殖和PDGFRα酪氨酸磷酸化,IC50为300nM。Masitinib还在肥大细胞瘤细胞系和BMMC中引起SCF刺激的人Kit的酪氨酸磷酸化的抑制。Masitinib抑制Kit功能获得性突变体,包括V559D突变体和Δ27小鼠突变体,在Ba/F3细胞中IC50为3和5nM。Masitinib抑制包括HMC-1α155和FMA3在内的肥大细胞瘤细胞的增殖,IC50分别为10和30nM[1]。Masitinib在两种新型ISS细胞系中抑制细胞生长和PDGFR磷酸化,这表明Masitinib显示出对原发性和转移性ISS细胞系的活性,并可能有助于ISS的临床管理[2]。
体内研究：Masitinib在30mg/kg时抑制肿瘤生长并增加表达Δ27的Ba/F3肿瘤模型的中位存活时间,无心脏毒性或遗传毒性[1]。与狗中的安慰剂相比,Masitinib(12.5mg/kg/d,po)可增加总体TTP(肿瘤扩展时间)[3]。Masitinib/吉西他滨的组合在体外对吉西他滨难治性细胞系MiaPaca2和Panc1的增殖具有协同作用,并且在较小程度上对小鼠的MiaPaca-2胰腺肿瘤具有协同作用[4]。
激酶实验：将96孔微量滴定板用0.25mg/mL聚（Glu，Tyr4：1）包被过夜，用250μL洗涤缓冲液（10mM磷酸盐缓冲盐水[pH7.4]和0.05％吐温20）漂洗两次并干燥在室温下保持2小时。在室温下进行测定，最终体积为50μL，在含有ATP的激酶缓冲液（10mMMgCl2,1mMMnCl2,1mM原钒酸钠，20mMHEPES，pH7.8）中，每种浓度至少为Km的两倍。酶和适量的重组酶确保线性反应速率。在引入酶时开始反应，并且每5mol/Lurea混合物加入一个反应体积（50μL）的100mMEDTA终止反应。将板洗涤三次并与1：30,000辣根过氧化物酶缀合的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起温育，然后洗涤三次并与四甲基联苯胺一起温育。通过分光光度法在450nm处定量最终反应产物。
细胞实验：对于Ba/F3细胞增殖的测定，将微量滴定板以总共104个细胞/孔接种于100μL含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中，37℃。这些补充或不补充来自X63-IL-3细胞的0.1％条件培养基或250ng/mL鼠SCF。激活Kit的鼠SCF从产生SCF的CHO细胞的条件培养基中纯化。细胞在37℃下与马西替尼一起生长48小时，然后与10μL/孔的WST-1试剂在37℃下孵育3小时。形成的甲dye染料的量通过使用扫描多孔分光光度计在450nm处的吸光度来量化。没有细胞的空白孔用作分光光度计的背景对照。
动物实验：雄性Nog-SCID小鼠（7周龄）在20±1℃下在12小时光照/12小时黑暗循环中处于无特定病原体的条件下，随意获取食物和过滤水。如上所述培养MiaPaca-2细胞。在第0天（D0），将小鼠在200μLPBS中注射107个MiaPaca-2细胞到右侧腹中。允许肿瘤生长1.5至4周，直至达到所需的肿瘤大小（约200mm3）。在第28天，将动物分配到四个治疗组（每组n=7至8），确保每组的平均体重和肿瘤体积匹配良好。然后给予治疗长达4周，之后处死动物。治疗方法包括：a）对照组每日无菌水，b）腹腔注射（ip）50mg/kg吉西他滨，每周两次，c）每日灌胃100mg/kgmasitinib，或d）腹腔注射联合注射每周两次50mg/kg吉西他滨，每日灌胃100mg/kg马西替尼。用卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式估计肿瘤体积：体积=（长度×宽度2）/2。肿瘤生长抑制率计算为（100）×（治疗组的中位肿瘤体积）/（对照组的中位肿瘤体积）。
参考文献：

[1].DubreuilP,etal.Masitinib(AB1010),aPotentandSelectiveTyrosineKinaseInhibitorTargetingKIT.PLoSOne,2009,4(9),e7258.

[2].LawrenceJ,etal.Masitinibdemonstratesanti-proliferativeandpro-apoptoticactivityinprimaryandmetastaticfelineinjection-sitesarcomacells.VetCompOncol,2011,doi:10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.

[3].HahnKA,etal.Masitinibissafeandeffectiveforthetreatmentofcaninemastcelltumors.JVetInternMed,2008,22(6),1301-1309.

[4].HumbertM,etal.Masitinibcombinedwithstandardgemcitabinechemotherapy:invitroandinvivostudiesinhumanpancreatictumourcelllinesandectopicmousemodel.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9430

马赛替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
熔点：90-95ºC
分子式：C28H30N6OS
分子量：498.642
精确质量：498.220184
PSA：101.63000
LogP：2.88
折射率：1.682
储存条件：Refrigerator

马赛替尼合成线路

：

2-(2-甲基-5-氨基苯基氨…

660837-08-1

4-[(4-甲基-1-哌嗪基)…

314268-40-1

~77%

马赛替尼

790299-79-5

：文献：WO2008/98949A2,;Page/Pagecolumn20-21;WO2008/098949A2
：

2-(2-甲基-5-氨基苯基氨…

660837-08-1

4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯

148077-69-4

~63%

马赛替尼

790299-79-5

：文献：WO2008/98949A2,;Page/Pagecolumn21-22;WO2008/098949A2
：

2-(2-甲基-5-氨基苯基氨…

660837-08-1

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸

106261-48-7

~50%

马赛替尼

790299-79-5

：文献：WO2008/98949A2,;Page/Pagecolumn22;WO2008/098949A2

马赛替尼英文别名

：AB1010,Masivet,Masitinib
：Masivet
：4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[4-(pyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino]phenyl]benzamide
：4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide
：4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-thiazolyl]amino]phenyl]benzamide
：Benzamide,4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-thiazolyl]amino]phenyl]-
：Masitinib
：AB-1010
：4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)benzamide
：4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(3-pyridinyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)benzamide

马赛替尼重点介绍

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生物化工也引起了各国政府和科技人员的浓厚兴趣，已成为当今世界高科技竞争的一个热点。它的发展水平已成为一个国家科技实力的象征，尤其是随着生命科学的迅速发展，人们需要越来越多的生物高技术产品。预测在今后十年，美欧等发达国家的生物高技术产业将增长10～20倍，相应的生物化工产品也会迅速增加。

MaSaiTiNi

馬賽替尼