Retaspimycin Hydrochloride

RetaspimycinHydrochloride名称

中文名：RetaspimycinHydrochloride
英文名：ip504
英文别名：更多

RetaspimycinHydrochloride生物活性

描述：RetaspimycinHydrochloride是有效且水溶性的Hsp90抑制剂,EC50为119nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>HSP信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>HSP研究领域>>癌症
靶点：

HSP90:119nM(EC50)

GRP94:119nM(EC50)

体外研究：Retaspimycin(IPI-504)是一种新型且高度可溶的17AAG类似物,是Hsp90的抑制剂。Retaspimycin可以在未处理的U266和MM.1s细胞以及衣霉素(Tm)处理的细胞中消除未折叠的蛋白质反应元件(UPRE)和ERSE驱动的荧光素酶活性。Retaspimycin抑制报告基因活性的IC50在U266中为196±56nM,在UP.1-luc活性的MM.1中为472±177nM,在MM.1s细胞中为ERSE驱动的活性为213±140nM。Retaspimycin处理导致p50ATF6的剂量依赖性降低,EC50为237nM,与报道基因测定一致。在Retaspimycin存在下,sXBP1的水平降低,表观EC50在300nM和1μM之间[1]。Retaspimycin(IPI-504)的孵育有效抑制敏感和曲妥珠单抗抗性细胞中的Akt和MAPK磷酸化。所有4种细胞系(BT474,SKBR-3,HCC1569和HCC1569)中Akt的总水平以剂量依赖性方式降低。然而,Retaspimycin治疗后总MAPK水平没有显着改变[2]。
体内研究：Retaspimycin(IPI-504)和曲妥珠单抗独立地诱导曲妥珠单抗敏感的BT474细胞衍生的异种移植物的肿瘤消退。源自BT474R细胞的异种移植物在曲妥珠单抗存在下继续生长,但仍对Retaspimycin敏感。当组合使用时,Retaspimycin和曲妥珠单抗仅为Retaspimycin单一疗法增加了边际效益。作为单一药剂的Retaspimycin(100mg/kg)在抑制HCC1569异种移植物中的肿瘤生长方面比曲妥珠单抗更有效。该组合不显着优于用作单一药剂的Retaspimycin[2]。
细胞实验：Hela细胞在含有10％胎牛血清，1ug/mL链霉素和1ug/mL青霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中生长。U266和MM.1s在含有15％胎牛血清，1mM丙酮酸盐，1ug/mL链霉素和1ug/mL青霉素的RPMI1640培养基中培养。所有细胞系在潮湿的5％CO2气氛中保持在37℃。使用重要的线粒体功能染色AlamarBlue进行生存力研究。将细胞在96孔板（200μL）±Retaspimycin中孵育后，加入20μLAlamarBlue并在37℃下孵育4-6小时。使用Envision读板仪在λEM=544nm和λEM=590nm处监测AlamarBlue还原。定量从药物处理的细胞与载体处理的细胞获得的比率，并相对于药物浓度作图，得到EC50值。使用CaspaseGlow试剂盒检测Caspase-3和7活性[1]。
动物实验：小鼠[2]对于所有实验，对于每个实验条件，将2×107个细胞注射到10只小鼠的右侧腹中。用曲妥珠单抗，Retaspimycin或如下组合治疗已建立的肿瘤：每周两次腹膜内给予曲妥珠单抗（无菌PBS中10mg/kg）或无菌PBS（对照）。每周三次腹膜内施用Retaspimyci（100mg/kg）。Retaspimyci，曲妥珠单抗和联合治疗是可以忍受的。在治疗组中没有发现明显的毒性。如图所示用数字卡尺测量肿瘤生长，并使用下式确定肿瘤体积:(长度×宽度2）×（π/6）。在实验结束时，用1.5％异氟烷-空气混合物麻醉动物并通过颈脱位法杀死。结果描述为肿瘤体积±SE的平均值。
参考文献：

[1].PattersonJ,etal.IPI-504,anovelandsolubleHSP-90inhibitor,blockstheunfoldedproteinresponseinmultiplemyelomacells.CancerChemotherPharmacol.2008May;61(6):923-32.

[2].ScaltritiM,etal.AntitumorActivityoftheHsp90InhibitorIPI-504inHER2-PositiveTrastuzumab-ResistantBreastCancer.MolCancerTher.2011May;10(5):817-24.

[3].SydorJR,etal.Developmentof17-allylamino-17-demethoxygeldanamycinhydroquinonehydrochloride(IPI-504),ananti-canceragentdirectedagainstHsp90.ProcNatlAcadSciUSA.2006Nov14;103(46):17408-13.Epub2006Nov7.

RetaspimycinHydrochloride物理化学性质

分子式：C31H46ClN3O8
分子量：624.17
PSA：172.60000
LogP：6.09350
储存条件：2-8℃

RetaspimycinHydrochloride英文别名

：Retaspimycin(Hydrochloride)

Retaspimycin Hydrochloride重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。 致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

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