来那替尼

来那替尼名称

中文名：来那替尼
英文名：neratinib
中文别名：(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
英文别名：更多

来那替尼生物活性

描述：Neratinib是一种可口服的,不可逆的tyrosinekinase抑制剂,能够抑制HER2和EGFR的活性,IC50值分别为59nM和92nM。
相关类别：信号通路>>JAK/STAT信号通路>>EGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>EGFR研究领域>>癌症
靶点：

EGFR:92nM(IC50)

HER2:59nM(IC50)

体外研究：Neratinib对酪氨酸激酶KDR和Src具有抑制作用,IC50分别为0.8μM和1.4μM,与HER2相比,活性降低14倍和24倍。Neratinib对其他丝氨酸-苏氨酸激酶没有活性,如Akt,细胞周期蛋白D1/cdk4,细胞周期蛋白E/cdk2,细胞周期蛋白B1/cdk1,IKK-2,MK-2,PDK1,c-Raf和Tpl-2,以及作为酪氨酸激酶c-Met。Neratinib选择性抑制转染HER2(3T3/neu)的3T3细胞以及另外两种HER-2过表达SK-Br-3和BT474细胞的增殖,IC50值为2-3nM,显示>230倍与未转染的3T3细胞以及EGFR-和HER2-阴性的MDA-MB-435和SW620相比具有效力。Neratinib还抑制EGFR依赖性A431细胞的增殖,IC50为81nM。Neratinib降低BT474细胞中HER2受体的自身磷酸化,IC50为5nM,A431细胞中EGFR依赖于EGFR的磷酸化,IC50为3nM。Neratinib阻断HER-2导致下游MAPK和Akt通路的抑制,IC50为2nM,比曲妥珠单抗更有效。Neratinib抑制BT474细胞中细胞周期蛋白D1的表达和Rb易感基因的磷酸化,IC50为9nM,导致G1-S停滞,最终导致细胞增殖减少[1]。
体内研究：口服治疗的neratinib显着抑制3T3/neu异种移植物的生长,分别在10,20,40和80mg/kg/天的剂量下抑制34％,53％,98％和98％。与在40mg/kg/天给药1小时内HER-2磷酸化抑制84％相一致,Neratinib在5,10的剂量下抑制BT-744异种移植物的生长70-82％,67％和93％,和40毫克/千克/天。Neratinib对SK-OV-3异种移植物也有效,在5和60mg/kg/天时分别抑制31％和85％。与HER-2依赖性肿瘤相比,Neratinib对EGFR依赖性A431异种移植物的效力较低,分别在5和20mg/kg/天时具有32％和44％的抑制。Neratinib对表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和MX-1异种移植物几乎没有活性,在80mg/kg/天时仅有28％的抑制,表明Neratinib对表达HER-2或EGFR的细胞具有选择性活性。[1]。
激酶实验：将Neratinib制备成DMSO中的10mg/mL储液，并在25mMHEPES（pH7.5;0.002ng/mL-20μg/mL）中稀释。将纯化的HER2重组COOH-末端片段（氨基酸676-1255）或表皮生长因子受体（EGFR）（氨基酸645-1186）[在100mMHEPES（pH7.5）和50％甘油中稀释]以增加的浓度温育Neratinib在4mMHEPES（pH7.5），0.4mMMnCl2,20μM钒酸钠和0.2mMDTT中在室温下在96孔ELISA板中15分钟。通过加入40μMATP和20mMMgCl2引发激酶反应，并使其在室温下进行1小时。洗涤平板，并使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体（15ng/孔）检测磷酸化。在洗涤和增强步骤后，使用Victor2荧光读数器（激发波长340nm，发射波长615nm）检测信号。从抑制曲线计算抑制受体磷酸化50％的Neratinib浓度（IC50）。
细胞实验：将细胞暴露于各种浓度的Neratinib2或6天。使用磺酰罗丹明B（一种蛋白质结合染料）测定细胞增殖。简言之，将细胞用10％三氯乙酸固定并用水充分洗涤。然后将细胞用0.1％磺酰罗丹明B染色并在5％乙酸中洗涤。将蛋白质相关染料溶解于10mMTris中，并在450nM下测量吸光度。从抑制曲线确定抑制细胞增殖50％的Neratinib浓度（IC50）。
动物实验：将肿瘤细胞（维持在组织培养物中）或肿瘤片段皮下植入雌性无胸腺（裸）小鼠的侧腹。对于雌激素依赖性细胞系（BT474，MCF-7和SK-OV-3），在植入肿瘤前1周，给动物植入激素颗粒（0.72mg17-β雌二醇，60天释放）。另外，将SK-OV-3细胞悬浮在Matrigel基底膜基质中用于植入。在将动物随机分配到不同治疗组（分期，第0天）后，在肿瘤达到90-200mg的大小后开始治疗。对于3T3/neu异种移植物，在肿瘤植入后第二天（第0天）开始治疗。HKI-272在0.5％甲基纤维素-0.4％聚山梨醇酯-80（吐温80）中配制，并通过管饲法每日口服施用。每7天测定肿瘤质量[（长度×宽度2）/2]。除3T3/neu外，所有异种移植研究中的肿瘤生长表示为相对肿瘤生长：第0天平均肿瘤质量与平均肿瘤质量的比率。相对于载体处理的对照计算肿瘤生长的抑制。在数据的对数转换后使用单尾学生t检验（等方差）证明抑制的统计显着性。
参考文献：

[1].RabindranSK,etal.AntitumoractivityofHKI-272,anorallyactive,irreversibleinhibitoroftheHER-2tyrosinekinase.CancerRes,2004,64(11),3958-3965.

[2].YoshiokaT,etal.Antitumoractivityofpan-HERinhibitorsinHER2-positivegastriccancer.CancerSci.2018Apr;109(4):1166-1176.

来那替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：757.0±60.0°Cat760mmHg
熔点：184°C
分子式：C30H29ClN6O3
分子量：557.043
闪点：411.6±32.9°C
精确质量：556.198975
PSA：112.40000
LogP：5.46
外观性状：固体;WhitetoLightyellowpowdertocrystal
蒸汽压：0.0±2.5mmHgat25°C
折射率：1.667
储存条件：<0°C;避免加热

来那替尼安全信息

危害码(欧洲)：Xn
海关编码：29334900

来那替尼制备

以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺为原料，经亲核取代反应生成N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]乙酰胺，在盐酸作用下脱保护，然后在碳酸钾的甲醇溶液中析出游离碱制得3-氰基-6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基喹啉，与由反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐经Vilsmeier反应制备的酰氯缩合，制得来那替尼。

来那替尼英文别名

：(2E)-N-[4-[[3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
：HKI272
：(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
：(E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamidefreebase
：S2150_Selleck
：N-(4-(3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide
：(2E)-N-(4-{[3-Chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamide
：(E)-N-(4-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenylamino)-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
：Neratinib(HKI-272)
：(E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide
：(2E)-N-(4-{[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino}-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
：[2H]-Neratinib
：2-Butenamide,N-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-
：Neratinib

来那替尼重点介绍

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心血管疾病（CVD）是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病，脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用，缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素，可以预防大部分心血管疾病。

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